鬼箭羽在糖尿病中的应用*

程瑞，李力，李先行，冯志海，李健，赵岩

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.杭州师范大学，浙江 杭州 321004； 3.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450001

糖尿病的主要特征是持续性的血糖升高，其引发的心脑血管、眼底、肾脏等并发症严重降低了患者的生活质量甚至危及患者生命。调查显示，我国的糖尿病发病率已经达到11.2%[1]。因此，防治糖尿病及其并发症的药物研究与开发日益受到研究者的重视。

近年来，中草药及其提取物在防治糖尿病及其并发症方面取得了较为显著的成果。在古代典籍记载中，鬼箭羽又有“卫矛”“六月凌”“鬼箭”等别名。其味苦寒，归肝经，具有活血止痛、破血、杀虫等功效。鬼箭羽的多种有效成分可以降低血糖、改善糖脂代谢紊乱、延缓多种糖尿病并发症的发展，在糖尿病及糖尿病并发症的治疗中具有多靶点的优势。本文对鬼箭羽活性成分防治糖尿病及其并发症的研究进展进行综述。

1 活性物质与作用部位

1.1 活性物质目前，国内外研究者已从鬼箭羽中分离出了200余种化学成分[2-3]。其中，黄酮类、酚醛类、甾体类、三萜类等是其主要的降糖成分[4-7]，多酚类有较强的抗氧化作用[8]，三萜类、酚类等成分还具有抗菌、抗感染的作用[9]。

1.2 作用部位鬼箭羽的不同提取部位在降血糖、改善肾功能、改善血液流变学等方面各有侧重。郎素梅等[10]对鬼箭羽降糖活性物质和有效部位进行研究，结果表明，水提取部分降糖效果最佳。齐昉等[11]用体积分数95%乙醇萃取鬼箭羽后，分别给四氧嘧啶糖尿病小鼠注射药物发现，乙醇提取后的剩余药渣水煎部分降血糖效果最显著，并可降低胆固醇。李玉杰等[12]研究表明，鬼箭羽降血糖作用较好的是石油醚、水与乙酸乙酯提取部分；正丁醇、精制多糖部分可有效降低血肌酐，其他各组也均有降低血尿素作用。降血脂效果以残渣部分较显著；降低血液黏度作用以水提取部分较明显；精制多糖部分在提高红细胞比容方面作用较为确切。

2 作用机制

鬼箭羽活性成分的多样性使其在临床治疗中呈现出多靶点、多途径的优势，如降血糖、降血脂、降血压、抗氧化、抗心肌缺血、抗肿瘤、抗过敏、抑菌抗感染等[13-16]。因此，鬼箭羽可能从不同方面干预治疗糖尿病及其多种慢性并发症。

2.1 降血糖

2.1.1 调节糖脂代谢紊乱、改善胰岛素抵抗当机体各组织器官对胰岛素敏感性下降，代偿性分泌过量胰岛素时，出现胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。IR的发生和脂肪组织有密切相关性，脂肪细胞因子脂联素(adiponectin，ADPN)、瘦素等可通过影响胰岛素代谢葡萄糖、脂肪的过程导致IR。过氧化物酶增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)可通过调控脂肪细胞分化等直接参与IR的发展进程[17]。PARK S H等[18]通过实验研究证明，鬼箭羽可促进PPAR-γ基因的表达，抑制调控肝脏脂肪生成的固醇调控元件结合蛋白1a(Sterol regulatory element binding protein-1a，SREBP1a)、甘油-3-磷酸酰基转移酶等基因的表达。高媛等[19]通过实验发现，鬼箭羽提取物质可增强机体外周组织对胰岛素的敏感性，从而改善IR，其作用是通过激活PPAR实现的。李娟娥等[20]通过研究发现，高剂量鬼箭羽能提高胰岛素敏感性，改善糖脂代谢紊乱，其作用机制可能和调节肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、ADPN有关。夏卫军等[21]研究发现，鬼箭羽的水提取部分有减缓2型糖尿病大鼠体重增长的作用，可降低其空腹血糖、胰岛素、胰高血糖素、丙二醛(malondialdehyde，MDA)等，其降糖机制是刺激胰岛素的分泌并改善IR。因此可推论，鬼箭羽调节糖脂代谢紊乱、改善IR的作用可能是其降血糖的重要机制。

2.1.2 保护胰岛β细胞胰岛β细胞功能对胰岛素的产生、分泌具有决定性作用[22]。因此，改善β细胞功能可有效延缓糖尿病进程。郎素梅等[10]研究发现，鬼箭羽能明显改善糖尿病小鼠血糖水平，提示鬼箭羽可能是通过改善胰岛β细胞功能或降低IR实现降血糖作用，并未明显促进胰岛素分泌或发挥胰岛素样作用。赵蒙蒙等[23]以2型糖尿病大鼠为模型观察鬼箭羽对大鼠β细胞的影响发现，其在降糖的同时起到了对胰岛β细胞的保护作用。可见，鬼箭羽有保护胰岛β细胞的作用，但还需进一步实验研究以明确其具体作用靶点。

2.1.3 抑制α-葡萄糖苷酶α-葡萄糖苷酶抑制剂作为2型糖尿病的一线治疗药物，可抑制α-葡萄糖苷酶活性，减缓碳水化合物在肠道中的吸收，有效改善机体餐后血糖。LEE S K等[24]观察鬼箭羽降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠餐后血糖的能力发现，α-葡萄糖苷酶的活性在体内外均可被鬼箭羽明显抑制，且抑制作用表现出剂量依赖性。另有研究证明[25-26]，鬼箭羽中黄酮类、三萜类、酚衍生物类和黄烷醇等成分能有效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，且其中几种效果优于阿卡波糖。因此推论，鬼箭羽能够抑制α-葡萄糖苷酶活性是其降血糖的重要作用机制之一。

2.2 抗氧化应激作用氧化应激是指人体氧化与抗氧化作用失去平衡的状态。糖尿病患者体内普遍存在较高的氧化应激水平，氧化应激也是糖尿病肾病发生的重要机制[27]。因此，抗氧化应激是延缓糖尿病肾病发生、发展的重要方式。鬼箭羽提取物总黄酮、总多糖与总甾体具有抗氧化作用[28]。ANJANEYULU M等[29]实验证明，糖尿病肾病和肾脏氧化应激之间存在显著相关性，且鬼箭羽减轻糖尿病肾损害可能和其有效成分黄酮醇类化合物槲皮素的抗氧化作用有关。朱伟等[30]实验也证明，鬼箭羽可明显清除1，1-二苯-2-苦基肼等的自由基，且其抗氧化能力与所含的总黄酮含量有正相关性。另有研究[31]发现，鬼箭羽的抗氧化活性比合成抗氧化剂，6-二叔丁基-4-甲基苯酚更优，且鬼箭羽中自由基清除活性与总酚含量高度相关。姬瑞芳等[32]从鬼箭羽中分离出化合物槲皮素、原儿茶酸、山柰酚，发现三种成分对1，1-二苯-2-苦基肼自由基显示出很强的抗氧化活性，其中槲皮素、原儿茶酸在体外的抗氧化活性比抗坏血酸更强。以上结果均证明，鬼箭羽具有较强的抗氧化应激作用，其主要活性物质可能是黄酮类化合物。

2.3 抗感染炎症反应可能通过引起IR导致糖尿病的发生，并在高血糖状态下加剧，从而引发糖尿病各类并发症[33]。因此，从炎症方面进行干预可能是防治糖尿病及相关并发症的重要途径。炎症过程中有大量一氧化氮的产生，且与炎症因子的表达存在一致性[34]。大量研究证明[35-40]，鬼箭羽中某些黄酮类、酚类、三萜类、甾醇类活性物质可显著抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，刺激小鼠小胶质细胞产生一氧化氮，通过抑制RAW 264.7巨噬细胞中的IκB激酶β(IκB kinase，IKKβ)活性消除LPS诱导的炎症反应中核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路。徐娅丽[41]通过实验证明，鬼箭羽中活性物质可能通过降低血清中的白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、TNF-α水平，促进IκB-α的降解以及抑制NF-κB、天冬氨酸半胱氨酸特异性蛋白酶-3蛋白表达而减少炎症反应。另有研究表明，鬼箭羽还能降低血清中的促炎细胞因子水平、抑制p38 MAPK 信号通路而抗感染[42]。谷树珍[43]通过研究证明，鬼箭羽醇提取物中的黄烷成分可使炎症细胞加速凋亡的同时抑制炎症细胞因子，产生抗感染作用。

2.4 改善血液流变学现代医学研究发现，血液流变学的改变和血液黏度升高对糖尿病微血管病变的发展起着重要作用[44]。多项研究证明，鬼箭羽除了可以有效降低血糖，还对改善血液流变学、降低全血黏度具有较好疗效，这可能是鬼箭羽治疗糖尿病多种并发症的另一重要机制。李路丹等[45]分别予2型糖尿病血瘀证大鼠鬼箭羽、优降糖及生理盐水灌胃进行对照实验，发现与其他两组对比，鬼箭羽组大鼠的血浆黏度、全血黏度和红细胞比容等血液流变学指标的改善更为显著。夏卫军等[21]也发现，鬼箭羽能够明显改善实验大鼠的血液流变学、降低其血液黏度，并可明显加快大鼠耳廓毛细血管的血液流速。李宇[46]研究鬼箭羽对血瘀证型2型糖尿病患者的治疗作用发现，鬼箭羽组改善患者血糖、血液流变学指标以及血脂方面优于对照组，提示鬼箭羽对改善糖尿病血液流变学存在确切疗效。

2.5 抑制人醛糖还原酶糖尿病的慢性并发症被证实和机体异常的多元醇通路相关，醛糖还原酶(aldose reductase，AR)具有防治糖尿病微血管并发症如糖尿病肾病、神经和视网膜病变等的作用。相比于化学合成药物的较大不良反应，中药提取AR成分具有明显优势。李友宾等[47]研究发现，鬼箭羽等21味中药不同程度上对AR存在抑制作用，这证明了鬼箭羽对糖尿病微血管病变的治疗具有重要意义。

2.6 保护肾脏细胞糖尿病肾病被定义为糖尿病伴有肾小球滤过率降低、蛋白尿症状之一或两者兼有，并最终进展为终末期肾衰竭。其主要病理变化为肾小球基底膜增厚、系膜细胞增生，最终发展为肾小球硬化和肾小管上皮细胞损害等[48]。

2.6.1 延缓肾小球硬化肾小球硬化、肾间质纤维化为糖尿病肾病进展至后期的主要病理改变[49]。鬼箭羽可改善肾小球硬化大鼠的肾功能，并减轻其肾小球病理损害，能够有效地防治肾病性肾小球硬化[50-51]。转化生长因子-β(Transforming growth factor beta，TGF-β1)参与诱导细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的积累，被认为是预防肾小球硬化的重要靶点[52-53]。研究证实，鬼箭羽能够抑制ECM沉积起到防治肾小球硬化作用，其机制是抑制TGF-β1、金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP-1)和纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的表达，减少层粘连蛋白(laminin，LN)等的积聚[54]。CHANG B等[55]研究发现，鬼箭羽在降低糖尿病大鼠糖化血红蛋白、改善血脂的同时，还能降低尿蛋白和血尿素氮/肌酐水平，进一步研究发现，鬼箭羽具有下调TGF-β1表达的作用，其保护肾功能的作用机制可能与改善细胞外基质扩张和肾小球硬化相关。

2.6.2 保护肾小管上皮细胞糖尿病肾病的病理改变还包括了肾小管上皮细胞损伤。王秋娟等[56]研究发现，鬼箭羽在高糖环境中能够降低肾小管上皮细胞中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)的释放率，增强碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，并抑制N-乙酞-p-氨基葡萄糖昔酶的活性，提示鬼箭羽可能具有保护肾小管上皮细胞的作用。

2.7 保护心肌细胞糖尿病性心肌病是一种由糖尿病引起的和冠状动脉疾病、高血压和瓣膜性心脏病不相关的心肌病，为糖尿病患者的主要死亡原因之一[57]。近年来有研究发现，心肌细胞受损是导致糖尿病性心肌病的一个重要因素[58]。鬼箭羽能够抑制心肌细胞的凋亡，同时参与调节凋亡相关基因的表达，从而改善心肌缺血，且其50%、90%乙醇洗脱物为发挥作用的主要活性部位[59]。赵成国[60]研究证明，鬼箭羽提取物能增强急性心肌缺血模型大鼠的心脏在缺氧状态下的耐受能力，明显降低血清中的天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等含量，提高血清中一氧化氮和超氧化物歧化酶含量，保护心肌细胞，从而防治心肌缺血。

3 结语

鬼箭羽活性成分能够降血糖并防治糖尿病肾病、心肌病和并发感染等多种慢性并发症。其中，降血糖作用可能与保护胰岛β细胞功能、刺激胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、改善糖脂代谢紊乱和抑制 α-葡萄糖苷酶活性等作用有关；对糖尿病肾病的改善作用可能和抗氧化应激、改善糖脂代谢、抗感染、改善血液流变学、延缓肾小球硬化、保护肾小管上皮细胞等机制有关；对糖尿病心肌病的改善机制可能与抗氧化、抗感染、保护心肌细胞等特性有关。此外，抑制人醛糖还原酶的作用可能使其具有延缓和防治多种糖尿病慢性并发症的作用。

由于鬼箭羽的多种药理作用、作用机制契合糖尿病及其并发症的复杂发病机制，所以具有潜在临床应用价值，具有进一步研究开发的必要性。目前，国内外研究者针对鬼箭羽降血糖及缓解糖尿病并发症的作用进行了大量研究，但大多数研究是通过水提取或醇提取的方法，然而其水提物或醇提物并不能揭示鬼箭羽中全部化学物质的药理活性。鬼箭羽活性成分防治糖尿病及其并发症的作用机制尚未明确，且对于鬼箭羽的基础研究较多，临床应用研究相对缺乏。因此，今后应更加深入地探讨鬼箭羽的药理作用及其临床作用机制。