基于肠道菌群理论应用中医药干预高血压研究进展*

俞赟丰，杨欣雨，童柯轲，李家雯，唐佩，简维雄

湖南中医药大学，湖南 长沙 410208

心脑血管病致死率高，其发生和死亡一半以上与高血压有关[1]，因此，防治高血压是降低心脑血管病发生率和死亡率的关键[2]。据报道，我国成年居民高血压标准化患病率已达到23.2%[3]，并呈逐年上升的趋势。近期研究显示，肠道菌群的改变与高血压的发生密切相关[4]，高血压患者的肠道菌群生物多样性和其代谢产物较正常人有明显改变，因此，肠道菌群有望成为防治高血压的新突破点，而基于此机制应用中医药干预措施有望成为防治高血压的新策略。

1 肠道菌群的生理病理

1.1 肠道菌群的生理作用肠道菌群是人体肠道中存在的数量巨大的微生物的总称，其依靠人体肠道生存，同时肠道微生物本身及其代谢产物又帮助宿主完成多种生理功能。人体肠道有10000多种正常菌群，数量是人体体细胞和生殖细胞之和的十倍以上[5-6]。目前，人类认识的细菌多达50门，肠道细菌主要涉及厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)和梭杆菌门(Fusobacteria)等，其中，厚壁菌门和拟杆菌门占绝对优势(>98%)，厚壁菌门与拟杆菌门的比值(F/B)是反应肠道菌群紊乱的重要指标[7]。这些细菌按照对人体的作用又可大致分为三大类：①与宿主共生的生理性细菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌等；②与宿主共栖的条件致病菌，如肠杆菌、肠球菌等；③病原菌，如变形杆菌、金黄色葡萄球菌等[8]。肠道菌群参与了一系列对宿主健康至关重要的生理过程，包括能量平衡、新陈代谢和神经系统的发育等。微生物基因组赋予的新陈代谢能力超过了宿主生物体本身，使肠道微生物群成为宿主生理学的积极参与者。当人体发生病变时，肠道菌群的相关指标会产生相应改变，进而反映在疾病的转归和预后中，这些指标能够为治疗提供更多可靠的依据[9]。

1.2 肠道菌群的病理反应生活在肠道中的细菌群落与宿主保持着共生关系，其失衡与一系列肠道和肠外疾病有关，包括炎症性肠道疾病、哮喘、肥胖、代谢综合征、心血管疾病、免疫介导的疾病以及自闭症谱系障碍等神经系统发育疾病[10]。肠道菌群在糖尿病等代谢性疾病中发挥着重要作用[11]，研究发现，肠道菌群丰富度改变可诱发轻度的慢性炎性反应，导致胰岛B细胞的破坏和凋亡以及胰岛素抵抗，从而促进2型糖尿病的发生发展[12]。肠道菌群能调节脂多糖含量和短链脂肪酸的生成，长期的高糖高脂饮食可以改变肠道菌群结构，肥胖人群的 F/B 比值显著高于正常人[13-14]。肠道菌群还与炎性肠病关联密切，当氧化应激、氮化应激等致病因素加重时，肠道菌群的组成也将发生改变[15]，包括细菌密度的降低和兼性厌氧菌的增殖。随着机体-肠道菌群之间的平衡被打破，肠道菌群对炎症的抑制作用减弱甚至消失，可能导致炎症性肠病的发生[16]。此外，帕金森综合征、阿尔兹海默症和多发性硬化症等疾病的发病率也和肠道菌群存在着一定的关联性[9，15，17]。

2 肠道菌群和高血压的关联性

以往与高血压相关的研究多从外周血管重塑与机体中枢调控入手，对高血压环境因素的研究并不多，特别是对人体内部的生态系统——肠道菌群的重视不足[18-19]。随着研究的逐步进展，越来越多的证据支持肠道菌群的菌群丰富度、益生菌数量、代谢产物短链脂肪酸和肠道屏障功能等与高血压的发生密切相关[20-21]。

2.1 肠道菌群丰富度研究发现，高血压人群的肠道菌群丰富度较健康人群有明显下降的趋势[22-23]。一项针对健康、高血压前期和高血压人群的分析表明，三个不同阶段人群的肠道细菌丰富性和多样性存在差异[24]。PALMU J等[25]运用大数据研究纳入6 953名研究对象，观察到血压指数与45个微生物属之间存在显著关联(主要是正相关)，其中27个属于厚壁菌门。此外，一些动物实验也证实了肠道菌群与高血压的关联性，JAMA H A等[26]将高血压患者的粪便同时移植到无菌小鼠和正常小鼠体内，结果显示，无菌小鼠比正常小鼠血压值高。

2.2 益生菌数量许多影响肠道微生物生态的益生菌会对肾素-血管紧张素依赖性啮齿动物模型和人类高血压产生有益作用[27]。近些年的研究发现，益生菌在血管保护和血压控制等方面具有积极作用[28-29]，而益生菌对血压水平的影响和其数量密不可分。LIU J等[30]研究表明，服用乳杆菌属≤5×109CFU·d-1与>5×109CFU·d-1在舒张压水平均有改善，但仅>5×109CFU·d-1实现了收缩压水平的改善。CHI C等[31]研究显示，服用乳杆菌属或联合双歧杆菌≥2×1010CFU·d-1能同时降低收缩压和舒张压，而<2×1010CFU·d-1在收缩压水平无显著改善。

2.3 短链脂肪酸的改变短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)是肠道细菌分解膳食纤维后的产物，在炎症反应中起着有益作用，SCFAs的缺失和SCFAs传导机制的缺失可能介导高血压的发生[32-33]。SCFAs可以起到舒张血管的作用[34]，尤其是其中的醋酸和丁酸[35]。研究显示，饲料中添加醋酸脂可以改变DOCA-salt小鼠模型的肠道微生物区系，并且降低其血压水平[36]。有学者通过腹腔或髓内注射的给药方式给予Sprague-Dawley大鼠丁酸，研究发现，这种方法降低了模型大鼠的血压，同时能够改善大鼠的心血管功能[37-38]。

2.4 肠道屏障功能肠道屏障由微生物屏障、化学屏障、机械屏障和免疫屏障四个相互影响的部分构成[39-40]，其中机械屏障、化学屏障和微生物屏障的形成与肠道菌群密不可分[41]。高血压患者多伴有肠道屏障的损伤[42]，肠道屏障损伤会影响益生菌生长，进而造成菌群失调，菌群失调后，肠道屏障的形成与能量供给又会受到影响[43]，从而形成恶性循环。同时，肠道屏障损伤后，其通透性增高，病原体和炎性物质更容易通过肠道屏障，进一步加重肠道损伤，加速疾病的进展[44]。

3 中药干预机理研究

中医药的作用方式是复杂多样的，其复杂的作用机制在一定程度上契合了肠道菌群的多样性。通过口服进入肠道的中药能够在肠道环境内停留较长的时间，因此可能对肠道菌群具有持久且显著的影响，从而发挥干预高血压的作用。下文将分别以中药单药、中药药对和中药复方为切入点，讨论中医药、肠道菌群和高血压之间的关系。

3.1 中药单药李心芯等[45]研究发现，葛根提取物能提高小鼠肠道中梭杆菌门的数量，其代谢生产的SCAFs有助于肠道屏障的恢复[46]。齐容[47]研究发现，高血压患者经车前子粗多糖治疗后，肠道菌群中双歧杆菌和多糖拟杆菌的数量明显升高，且血压较治疗前明显下降。

3.2 中药药对现代药理研究显示，杜仲与刺蒺藜均有改善高血压的作用[48-49]，在此基础上，亓英姿等[50]发现，经杜仲-刺蒺藜混悬药液灌胃8周的高血压大鼠的肠道菌群丰度和SCFAs水平均高于对照组，且乙酸、丙酸、丁酸的含量在SCFAs中具有绝对优势。还有研究显示，黄芪与丹参对高血压有一定的调节作用[51-52]，韩聪等[53]研究发现，经黄芪-丹参混悬药液灌胃4周的高血压大鼠的肠道菌群丰度、益生菌数量显著均高于对照组，且F/B比值较对照组更低。

3.3 中药复方镇肝熄风汤在临床上被广泛用于高血压病的治疗，临床试验证实，镇肝熄风汤在治疗原发性高血压方面具有良好的疗效。现有研究认为，镇肝熄风汤能够抑制血管紧张素、内皮素、分泌素和生长抑素的表达[54]，减少血管平滑肌的细胞凋亡[55]。YU X等[56]研究发现，镇肝熄风汤可以有效降低高血压小鼠的F/B值，同时促进SCFAs的产生，进而维持肠道的生态平衡，保护肠道机械屏障的完整性[57]。

清肝益肾袪风复方可干预高血压大鼠的肠道屏障功能失调。熊敏琪等[58]研究发现，清肝益肾祛风复方可以改善高血压大鼠的肠道渗透性，提高肠道紧密连接蛋白的表达，同时减少高血压病变引起的肠道损伤。研究发现，20周龄的高血压模型大鼠血清标记物浓度显著升高，而清肝益肾袪风复方治疗组的大鼠血清标记物浓度显著降低、回肠紧密连接蛋白表达显著升高，高血压模型大鼠的回肠组织病理损伤程度显著高于清肝益肾袪风复方治疗组。

葛根芩连汤具有降压、降脂、降糖、扩张冠脉血管、抗氧化等药理作用，可用于高血压病的治疗[59]。LIU C S等[60]研究发现，葛根芩连汤逆转了肠道微生物区系丰富度的下降，改变了肠道微生物区系的结构，显著提高了拟杆菌门、梭杆菌门和短链杆菌等SCFAs产生菌的相对丰富度，XU J等[61]的研究也证实，葛根芩连汤可以提升肠道菌群中的益生菌丰度。由此推测，葛根芩连汤可能是通过改善肠道菌群丰富度、提高益生菌数量起到降低血压的作用。

4 讨论

肠道菌群数量庞大、种类繁多，与宿主相互依存、相互影响，与许多疾病之间都有着密切的联系。本研究发现，肠道菌群和血压水平的关系主要体现在几个方面：①高血压患者肠道菌群丰富度明显低于正常成人，且血压指数与肠道菌群中的某些细菌(主要是厚壁菌门)的数量呈正相关。②肠道菌群中的大多益生菌的数量与血压指数是呈负相关，在一定范围内增加益生菌数量能够降低血压水平。③SCFAs有着抑制炎症反应的作用，特别是其中的醋酸和丁酸有着降压和改善心功能的作用。④肠道屏障完整时肠壁的通透性较低，能够阻挡病原体和炎症刺激，在一定程度上减轻炎症对肠道血管的损害，进而发挥降低血压的潜力。

部分中药和复方对肠道菌群有着积极作用，其降压作用可能与此有关。车前子、黄芪-丹参可以有效改善肠道菌群紊乱，恢复肠道菌群丰富度；葛根、杜仲-刺蒺藜可以提高肠道菌群中SCFAs的含量；镇肝熄风汤和葛根芩连汤可以降低F/B比值，同时促进SCFAs的产生；清肝益肾袪风复方可起到维持肠道屏障功能完整的作用，这些中药均通过改善肠道菌群状态发挥了降低血压的作用。

目前，基于肠道菌群理论应用中医药治疗高血压的研究仍然较少，尤其是中药复方的相关研究较为局限。在未来的研究中，可基于肠道菌群和高血压的相关性进一步探索天麻钩藤饮、半夏白术天麻汤等治疗高血压的经典名方与肠道菌群的相关性，为中医药的临床应用和新药的研发提供方向。