白果现代药理学研究概况*

刘璐

天津市红桥区西于庄街社区卫生服务中心，天津 300130

白果又名银杏果，为银杏科植物——银杏[GinkgobilobaL.]的干燥成熟种子，有“植物元老”之称，是我国特有的裸子植物。白果味甘、苦、涩，性平，有小毒，具有敛肺止咳、止带缩尿的功效[1]。我国的白果资源相对丰富，主要分布在温带和亚热带区域，白果既是一种食材，也是一种药材，是药食同源之品，具有较广阔的开发前景。基于此，本研究以现代药理学研究为切入点，探讨白果的药理学作用，以期为后期深入研究提供参考。

1 白果的历史沿革

白果有三层种皮，外种皮是外层肉质种皮，成熟时杏黄色，有臭气。按照生物进化特征，裸子植物的胚珠并没有果皮包裹，裸露在外，所以只有种子，而没有“果实”。白果的化学成分主要包括黄酮类、内酯类、酚酸类等，其中酚酸类为白果的主要成分，也是白果与银杏叶最大的组分差别，银杏叶中主要活性成分为黄酮类，而白果的主要活性成分为酚酸类，但也有少量的黄酮类成分。白果的临床使用形式主要有两种，即除去外种皮，炮制后烘干使用[2]；取种仁，作为白果仁使用，其小毒作用主要是基于氢氰酸类成分，该类成分在生品中含量较多，氢氰酸有神经毒性作用，不宜大量、长期使用，其中毒反应主要以恶心、呕吐、头晕、低热、惊厥等为常见症状[3]。《中华人民共和国药典》中明确说明，白果在临床应用时多用炮制品，常见炮制品为净制品、清炒品、煨制品、蜜制品等。

从营养角度来看，白果含有较多的粗蛋白、还原糖、粗纤维等多种维生素，有较好的食用价值和药用价值。《本草再新》曰：“白果、敛肺气、定喘咳、止带浊、缩小便。”《本草纲目》记载：“白果，其气薄味浓，性涩而收，色白属金，故能入肺、定喘、缩尿；熟食温肺益气、定喘咳、缩小便、止白浊，有小毒等。”《三元延寿书》中记载：“白果可用作肉食类拌料，但多食可令人腹胀”。

2 白果现代药理学研究

2.1 改善血液循环白果黄酮主要包括黄酮类、黄酮醇、二氢黄酮、黄酮苷类等，此黄酮类组分含量相对较低，在外种皮中含量约1%～2%，白果仁中含量仅0.1%。白果总黄酮类成分对心血管疾病有较好的治疗作用，能抑制血管内皮细胞增殖及血管生成，可改善冠状动脉粥样硬化性心脏病及心绞痛患者的临床症状[4]。

白果总黄酮可通过下调肝脏组织中核转录因子-κB(nuclear transcription-κB，NF-κB) p65蛋白表达水平，进而减轻肝脏炎症病变，恢复肝脏脂质代谢平衡及肝功能[5-6]。白果提取物一方面可通过抑制细胞Ca2+内流，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量，舒张血管平滑肌，增加冠状动脉血流量，降低血压[7-8]；另一方面可拮抗血小板活化因子，抑制血小板聚集及血栓形成，抑制谷氨酸毒性，改善脑缺氧导致的能量代谢障碍和酸中毒，并激活多种脂质代谢通路，发挥调节血脂作用，改善血液流变学指标[9]。

2.2 抗肿瘤白果多糖是从银杏叶、白果及外种皮中提取的多糖类成分。临床研究证实[10-12]，该多糖类成分在免疫调节、抗过敏及脂质调节中有积极作用，可抑制肿瘤细胞过度增殖，且作用强弱与银杏多糖的含量呈现剂量依赖关系。银杏多糖抗肿瘤作用机制可能通过多种途径发挥作用，一方面可通过激活凋亡蛋白Bax、P53mRNA表达，促进Bax-2/Bcl-2 跨线粒体膜转运，致使细胞线粒体内CytC及胞质中三磷酸腺苷释放，并启动半胱氨酸蛋白酶(caspase)、caspase-9级联反应，裂解下游效应蛋白酶caspase-3，增加促凋亡细胞Bax的表达量，降低Bcl-2表达，致使线粒体膜电位缺失，进而诱导肿瘤细胞的凋亡[13]。该作用途径主要依赖内源性线粒体途径、外源性死亡受体、促分裂素原活化蛋白激酶等途径完成[14-15]。另一方面，银杏多糖类成分可降低c-myc蛋白、Bcl-2蛋白表达水平，提高c-fos基因表达能力，进而发挥对肿瘤细胞增殖的抑制作用，并诱导肿瘤细胞分化、凋亡[16-17]。

研究显示[18-20]，肿瘤细胞在恶性增殖过程中，需要消耗大量葡萄糖，并引起葡萄糖转运子1(glucose transporters-1，GLUT1)表达异常升高，从而促进肿瘤细胞的持续增殖和转移。银杏多糖可抑制乳腺癌细胞增殖，降低GLUT1基因表达，导致机体广泛的葡萄糖转运障碍，进而干预肿瘤细胞的能量代谢。银杏酚酸通过诱导激活腺苷——磷酸激活蛋白激酶，发挥对肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭的抑制作用[21-22]。值得注意的是，银杏酸对抗肿瘤药物的细胞毒性也有一定的抵抗作用，即发挥减毒增效作用，该作用趋势在银杏提取物中也有表现。

银杏提取物对Lewis肺癌移植瘤的生长有明显抑制作用，并可调节Lewis肺癌细胞自身Fas/FasL配体系统和诱骗受体3(decoy receptor 3，DcR3)的表达水平，降低机体免疫调节系统及肿瘤细胞生长微环境中调节性T淋巴细胞的比例，进而发挥抗肿瘤作用[23]。银杏酸类成分可通过抑制肿瘤细胞脂肪再生途径，发挥对胰腺癌肿瘤细胞的抑制作用，阻滞其生长、发展[24-25]。

2.3 保护神经银杏萜内酯类成分主要存在与白果的种皮、种仁中，是白果的次生代谢产物，含量较低，但生物活性较强。银杏内酯类成分可通过抑制NF-κB信号途径，下调大脑皮层p53蛋白、caspase-3的表达水平，实现对神经损伤的再修复[26]。银杏内酯类成分也具有抗神经细胞凋亡、恢复大脑缺血区的局部供血、调节神经细胞能量代谢及星形胶质细胞等作用，可改善缺血性脑卒中临床症状。针对银杏内酯发挥神经保护作用的相关研究显示[27-28]，银杏内酯类成分可改善因神经元谷胱甘肽趋势启动的ROS/RNS氧化应激信号传导障碍，降低神经元损伤程度，修复细胞超氧化物歧化酶(super oxide dismutase，SOD)功能缺失[29-30]。

白果内酯是银杏内酯类唯一的倍半萜类成分，为银杏内酯的降解产物，能抵抗因缺氧导致的ATP降低，在仅有的少量氧气中，发挥ATP重组途径，保存线粒体活性，从而发挥对神经细胞的保护作用[31-32]。白果内酯可通过GSK-3β磷酸化，进而启动wnt信号通路，激活的wnt启动wnt-β-catenin信号通路，致使β-catenin易位至细胞核，进行下游基因的转录与翻译，促进神经细胞的增殖。白果内酯类成分可在神经退行性疾病中发挥潜在治疗作用[33]。

2.4 抗氧化自由基的产生是由于人体细胞在氧化还原代谢过程中，部分氧原子未能得到充分的电子，而导致无法与氢原子结合产生的自由性氧原子，此类成分作用于血管、组织、细胞等部位，生成脂质过氧化物，并沉积于细胞膜上导致细胞活性降低。因此，抵抗氧自由基的生成、沉积，对机体的氧化还原代谢有积极意义[34-35]。银杏多糖可提高血清及肝脏中SOD、过氧化氢酶(Catalase，CAT)的表达，并降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)、一氧化氮(nitric oxide，NO)含量及胆碱酯酶活性，以增强机体抗氧化能力[36-37]。黄酮类成分对氧自由基的清除也表现出较强的活性，即银杏总黄酮类成分可显著清除二苯基苦基苯肼自由基、超氧阴离子自由基等，进而发挥抗氧化作用[38-40]。经炮制后的白果可促使脑组织中SOD、CAT活性增加，MDA水平下调，提示白果可通过提高机体抗氧化能力、激活局部组织能量代谢等途径发挥对大脑学习记忆力的调节作用[41-43]。

2.5 抗神经毒性银杏酚酸是白果中漆酚类物质，为6-烷基或6-烯基水杨酸的衍生物，主要包括银杏酸、银杏酚、银杏二酚等成分，该酚酸类成分具有细胞免疫毒性及致敏性，也是银杏相关制剂引起中毒等不良反应的主要物质，发挥抗神经毒性作用的途径可能是抑制大脑内谷氨酸转变为γ-氨基丁酸[44-45]。

2.6 抗菌银杏酚酸对各种细菌、真菌均有一定程度的抑杀作用，该作用强弱与其浓度有显著相关性，体外研究显示[46-47]，银杏酚酸对常见的植物致病真菌(如茄子白绢病菌、甘蓝黑斑病菌、黄瓜枯萎病菌等)及动物病原菌(如绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、巨大芽孢杆菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌等)有明显抑制作用，其中对枯草芽孢杆菌的抑制作用最强。银杏醇提物对黄曲霉、金黄色葡萄球菌的抑制作用强于真菌[48-49]。

2.7 抗病毒研究显示[50-51]，银杏提取物对单纯性疱疹病毒和水疱性口炎病毒的抑杀作用较弱，但其酚酸类成分抗病毒作用明显。银杏酚酸类成分在体外对非细胞体系的人类免疫缺陷病毒蛋白酶活性和人体细胞HIV感染有一定的抑制作用，该抑制作用呈现浓度依赖性，但在浓度为150 mg·L-1时，其抗病毒作用仅表现为有限的细胞毒性[52]。

2.8 杀虫银杏酚酸类成分、酚类成分在体外研究中均表现为杀虫作用，作用机制可能是此类成分影响了虫类的蜕皮和生长发育，诱导虫类拒食，并使其向超龄幼虫方向发展，致使虫类不能形成蛹而死亡[53]。对虫卵的杀灭作用机制主要体现在抑制包括虫体内线粒体酶的相关基因表达，致使其体内三磷酸腺苷合成酶、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶合成受到抑制，进而影响酶活性，诱导虫体死亡[54]。

3 结语

白果各部位均有药用价值和经济价值，白果皮对细菌的抑制作用明显，可通过对外种皮的深入开发，挖掘白果皮的药用价值[55-56]。考虑到白果的细胞毒性，在临床使用时应选取合适的炮制品种，多用于治疗咳嗽、痰多、气喘、带下白浊等病症。在对白果后续的开发研究中建议增加对白果炮制品的深入研究，以探讨炮制对其有效组分群的影响，在保证其临床疗效的基础上，尽可能降低细胞毒性，做到临床使用安全、有效[57]。

近年来，白果的产量逐渐上升，国内种植规模呈现上升趋势，由于其潜在毒性成分，致使其深加工产品匮乏，大多数白果的加工停留在鲜果仁、干果制品等，对功能性产品的开发较欠缺，商品附加值较低[58-59]。今后，应加大对白果活性成分的研究，探究其主要活性成分的药理、生理学作用，明确其功效，从分子机制进行阐述，为白果的深入开发提供循证学依据。此外，白果作为药食两用之品，有潜在的开发应用价值，应深入研究白果的药用价值，不断改进生产工艺、更新产品类型，为白果的开发提供新思路。