黄连解毒汤作用机制研究进展*

刘保光，谢苗，董颖，吴华，栗俞程，庞桂娟，白明，许二平

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南农业大学，河南 郑州 450002

黄连解毒汤出自东晋葛洪所著《肘后备急方》，唐代王焘在《外台秘要》中为之冠名。该方作为中医清热解毒的代表药方，已有1 700多年的历史。现代药理学研究发现，方药黄连解毒汤具有抗菌、消炎、调节肠道菌群、改善脑缺血、降血脂、降血压、保护胃黏膜、抗肿瘤及免疫调节等药效学作用，毒副作用小，安全性高，或可作为有效治疗心脑血管病、老年痴呆症、肿瘤、感染性疾病的药物[1-7]。但目前黄连解毒汤各成分间的配伍协同作用及整方的体内代谢机制尚未明确，具有较大的研究空间。为了更好地应用于临床，本文查阅并总结了近年来最新研究资料，就黄连解毒汤主要的作用机制进行详细阐述，以供参考。

1 抗菌作用

现代药理学研究证实，方药黄连解毒汤对多种细菌有抑制作用，亦可有效治疗肺炎、脓毒血症感染[8-10]。黄连解毒汤的抗菌作用与其中单味药栀子具有一定的相关性，栀子性味苦寒，有泄心肺之热的功效，对金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌及部分真菌等多种细菌均有一定的抑制作用，且已在相关报道中得以验证[11]。此外，黄连解毒汤中的小檗碱、黄芩苷、黄芩素等有效成分也具有一定的抗细菌感染作用[6]。不过，黄连解毒汤的抗菌能力与细菌类别有很大的关系，周芳芳等[10]以黄连解毒汤对100株多重耐药菌进行抑菌实验时发现，该方药对革兰阳性球菌的抑菌效果较好，抑菌效果由高到低依次为溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌；对大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌的抑菌效果较弱。此外，黄连解毒汤的抗菌作用亦与其浓度相关，曾雪花等[12]对黄连解毒汤的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度进行了测定。

在黄连解毒汤的抗菌机理方面，首先，它能够通过抑制超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBLs)的活性以及生物膜的形成，逆转大肠杆菌的耐药性[13]。其次，该方对绿假单胞菌的生长和毒力因子有一定的干预作用，对生物被膜的形成及多种生物学特性具有显著的抑制作用[14]。实验表明，黄连解毒汤与阿奇霉素发挥协同作用时，分级抑菌浓度(fractional inhibitory concentration，FIC)指数达0.187 5，提示协同抗菌效果明显，同时具有抗绿脓杆菌生物被膜的作用[15]。此外，罗海燕等[16]、周国梁等[17]分别用浓度相同但剂型不同、拆方不同的黄连解毒汤进行抗菌、抑菌对比实验发现，其效果并不完全相同。

2 减毒作用

黄连解毒汤的主要功效为泻火解毒，其单味药黄连善清肺胃之火，黄芩善泻肝胆之火，黄柏善泻肝肾之火，栀子善泻三焦之火。经统计，在近20年的抗病毒中药中，黄芩、黄连的使用频次位居前六，因新冠肺炎病毒具有“湿、热、毒、瘀、虚”的病机特点，可使用方剂黄连解毒汤予以防治[18-19]。王睿林等[20]研究发现，在以黄连解毒汤予酒精性肝损伤模型小鼠灌胃6周后，小鼠的肝脏指数显著改善，肝脏细胞病变大为减轻。周海云等[21]研究发现，黄连解毒汤可有效减轻大鼠的癫痫行为，使肝组织发生一定的病理改变。朱晓亮等[22]研究发现，利用黄连解毒汤加减配合三维适型放射疗法治疗食管癌，可有效改善患者临床症状及体力状况，亦可减轻放疗的毒副作用，从而达到减毒增效的双重作用。综上所述，黄连解毒汤具有一定的减毒作用。

3 抗氧化作用

现代药理学研究证实，黄连解毒汤还具有一定的抗氧化作用。黄琳等[23]研究发现，黄连解毒汤可明显保护胰岛素抵抗大鼠肝脏线粒体损伤，推测该方可有效提高胰岛素抵抗大鼠肝脏线粒体中谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、腺苷三磷酸酶(adenosine triphosphatase，ATP)活力，进而增强其线粒体抗氧化能力。此外，黄连解毒汤的抗氧化作用与其内在组分的抗氧化活性也密切相关。研究发现，黄连解毒汤中具有多羟基的黄酮类和黄芩苷是抗氧化的主要成分，而其中的生物碱类成分则对乙酰胆碱酯酶发挥了主要的抑制作用，但黄连解毒汤全方的抗氧化作用要强于各单味药，表明全方各组分间具有某种协调增强作用，进而使单味药的抗氧化活性得到增强[24-25]。

4 抗肿瘤与免疫调节作用

中医学认为，热毒内蕴纠集成块形成肿瘤，此时肿瘤自身会产生热毒，故临床常用清热解毒法防治肿瘤有其科学依据。研究发现，方药黄连解毒汤具有较好的抗肿瘤作用[1]。孙健等[26]对小鼠肝癌H22、肉瘤S180、前胃癌MFC等移植性肿瘤模型分别进行了体内实验，又以MTT方法检测黄连解毒汤对小鼠S180、MFC、人肝癌与胃癌等瘤株的抑瘤率，结果发现，服用黄连解毒汤后体内产生了抗肿瘤活性。同时，该实验中的高、中剂量组抑瘤作用较好。另外，黄连解毒汤联合低剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤可有效维持患者机体Th1/Th2细胞平衡，减少周围神经病变的发生，有其独特疗效[27]。李贵海等[28]用70%的醇提黄连解毒汤对小鼠细胞多药耐药的逆转作用进行研究，发现70%醇提黄连解毒汤成功逆转了化疗诱发的肿瘤多药耐药的产生。崔岩等[29]以雏鸡进行相关实验，发现服用黄连解毒汤后，其脾脏、胸腺和法氏囊等器官的损伤程度显著下降，证实黄连解毒汤对法氏囊病毒感染雏鸡的免疫器官具有较好的保护作用，可显著增强其免疫功能，保护雏鸡健康。高东霞等[30]研究发现，方药黄连解毒汤能够通过诱导SGC-803细胞株，抑制胃癌细胞MGC-803的增殖，从而抑制胃癌细胞的迁移能力，推测其可能是通过影响凋亡相关蛋白B细胞淋巴瘤2(B cell lymphoma 2，Bcl-2)、Bax的表达发挥抗肿瘤作用。周华妙等[31]研究发现，黄连解毒汤能够在一定程度上控制肿瘤向远处转移；此外，该方可显著抑制乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤细胞的侵袭与迁移能力，从而在一定程度上控制肿瘤的生长与转移。

5 抗炎作用

在抗炎作用方面，黄连解毒汤也表现出了显著的疗效。高思家等[32]研究发现，高、中剂量组黄连解毒汤可显著降低小鼠死亡率，降低血浆中炎症因子水平。此外，黄连解毒汤对小鼠肝、脾、心、肺、肾等均有一定的保护作用，具有抗全身炎症反应的特性。

赵保胜等[33]通过对小鼠耳肿胀的抗炎药物进行对比实验发现，黄连解毒汤组小鼠的耳肿胀程度明显减轻，说明该方具有一定的抗炎作用。此外，谭燚等[34]进行糖尿病大鼠模型实验，亦证实黄连解毒汤具有抗炎作用，可有效提高糖尿病患者胰岛素分泌水平、血清抗炎细胞的抗炎因子水平。另有研究表明，黄连解毒汤中的有效成分栀子苷能够抑制多糖诱导的内皮细胞产生白细胞介素，抑制脂多糖诱导的脐静脉内皮细胞与单核细胞的黏附分子水平，抑制其炎症反应[35]。研究发现，黄连解毒汤能够调节中性粒细胞功能，影响炎症的进展，还能够通过分泌炎性因子放大炎症反应，影响斑块的形成[36]。王俊力等[37]研究发现，BV2小胶质细胞在脂多糖诱导下分泌的炎症因子白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的水平明显增加，以黄连解毒汤含药血清处理后，上述炎症因子的分泌明显减少，说明黄连解毒汤含药血清可能与toll样受体4/核因子κB (Toll-like receptor4/ nuclear factor-κB，TLR4/NF-κB)信号通路调控炎症反应有关。此外，张茹兰等[38]发现黄连解毒汤能够降低Aβ25-35诱导HT22细胞炎症反应，减轻Aβ25-35神经毒性，可能与抑制 NF-κB 的活化相关。

在防治动脉粥样硬化方面，于红红等[39]研究发现，黄连解毒汤含药血清能够抑制AKT/mTOR/p70S6K信号通路及γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、IL-18炎症因子过表达，促进自噬，抑制炎症反应，这可能是防治动脉粥样硬化的作用机制。另有研究指出，黄连解毒汤可通过抑制M1型巨噬细胞极化、促进M2型巨噬细胞极化以减少炎症反应，发挥抗动脉粥样硬化的作用[40]。许丽婷等[41]研究发现，黄连解毒汤可通过调控NLRP3炎症小体的表达，降低小鼠动脉粥样硬化模型炎症因子水平，达到抗动脉粥样硬化的作用。目前，黄连解毒汤已广泛应用于多种疾病的防治，如溃疡性结肠炎、乙型肝炎、中耳炎、前列腺炎、湿疹、褥疮等，抗炎疗效显著[42-44]。

6 保护胃肠黏膜作用

杨秀丽等[45]实验发现，对胃黏膜损伤大鼠灌服一定剂量的黄连解毒汤可有效减轻胃黏膜损伤带来的胃肠道损害，该实验进一步发现，黄连解毒汤可有效降低过氧化物酶的活性，提高SOD、GSH-Px活性，对大鼠胃、肠黏膜具有一定的保护作用，而这种作用亦与服用黄连解毒汤的剂量大小具有明显的量效关系。席娅[46]以辣椒水和乙醇混合液灌胃建立大鼠胃热模型，以乙酸注射建立大鼠胃溃疡模型，连续服用黄连解毒汤14天后发现，大鼠血清SOD含量升高，丙二醛(malondialdehyde，MDA)降低，胃黏膜损伤较模型组明显减轻。为了挖掘黄连解毒汤中具有保护胃肠黏膜作用的具体有效成分，翁小刚[47]以含4%葡聚糖硫酸钠建立小鼠结肠炎模型，分别以黄连、黄芩、黄柏进行灌肠治疗，结果显示黄芩可显著抑制小鼠体重下降，升高血红蛋白含量，黄连、黄柏亦能改善肠胃症状。另据研究发现，方药黄连解毒汤治疗糖尿病足重度感染疗效显著，不仅能有效改善患者局部血液微循环，减轻炎症反应，还能改善肠黏膜通透性[48]。

7 调节胃肠道菌群作用

杨光勇等[49]研究发现，黄连解毒汤高剂量组大鼠胃肠道菌群以大肠杆菌、痤疮丙酸杆菌、沙门菌等为优势菌群，中剂量组以放线菌、梭状芽孢杆菌、绿孢链霉菌、链霉菌等为优势菌群，低剂量组为痤疮丙酸杆菌，说明黄连解毒汤具有一定的类似抗生素的作用，可抑制胃肠道各段拟杆菌门细菌生长，亦可能促进胃肠道内减肥细菌的增殖。此外，相关研究也发现，长期高剂量服用黄连解毒汤可产生类似滥用抗生素的破坏作用[50-51]。

周俊怡等[52]研究发现，以黄连解毒汤临床剂量服用7 d后，可对健康大鼠的肠道菌群产生一定的调节作用。此外，相关研究也发现，使用黄连解毒汤能够干预肠道菌群，并使菌群结构发生变化[53-54]。谭俊青等[55]研究显示，黄连解毒方组颗粒剂和汤剂均对小鼠胃肠道菌群平衡具有调节作用。实验发现，服用低剂量颗粒剂或汤剂都能使小鼠肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌数量增加，但服用高、中剂量的组方颗粒剂或高剂量汤剂后，小鼠肠道菌群失调，病理特征有回肠黏膜变薄、肠绒毛显著萎缩以及淋巴细胞数量减少。靳瑾等[56]研究发现，黄连解毒汤可以显著改善溃疡性结肠炎患者的肠道菌群失调症状。鉴于此，临床使用黄连解毒汤抑制胃肠道致病菌时要注意控制其剂量，防止高剂量使用，严禁滥用，避免不良反应的发生。另外，临床应用需辨证施治，根据机体情况慎用或精准使用，若是高剂量使用或滥用会破坏机体肠道菌群的平衡，适得其反。

8 降血糖、血脂、血压作用

黄连解毒汤作为中医清热解毒的代表方，在降血糖、血脂、血压方面亦有不少报道。研究发现，以黄连解毒汤治疗2型糖尿病的作用机制与肠道微生物群有关，即通过减少2型糖尿病大鼠肠道中条件致病菌属，恢复失调的肠道微生物群结构和功能，可进而改善血糖值和一系列炎症反应[57-58]。此外，陶光望[59]研究发现，黄连解毒汤联合二甲双胍能够有效治疗2型糖尿病，改善患者的空腹血糖值。

在降血脂方面，研究发现黄连解毒汤能有效改善高脂血症，提高机体抗脂质过氧化的作用。此外，在降血压方面，黄连解毒汤对高血压也有较好的疗效[60-62]。研究发现，黄连解毒汤能够明显改善高血压相关症状，降低高血压病症，提高患者生活质量[63-65]。另外，黄连解毒汤联合瑞舒伐他汀治疗高血压合并高脂血症，能够有效降低患者血清炎性因子、脂肪因子等的水平[66]。

9 改善脑缺血，保护神经损伤作用

黄连解毒汤可显著改善脑缺血。研究发现，黄连解毒汤能改善脑缺血再灌注模型所致损伤，有效抑制炎症反应[67-68]。另外，黄连解毒汤还能明显改善脓毒症小鼠的肺损伤[69]。此外，黄连解毒汤还具有一定的神经保护作用，可改善能量代谢，具有减轻脑缺血再灌注大鼠神经损伤的作用[70]。

10 小结

综上所述，黄连解毒汤作为中医药清热解毒的代表方，在抗菌、抗炎、减毒、抗肿瘤、抗氧化、调节肠道菌群等方面有明显的作用，临床已广泛应用于保护心血管系统、脑神经、肝脏等。此外，该方还具有抗血栓、降糖、降脂、降血压等功效，可改善血管性认知障碍患者的认知功能[71]。当前，随着对黄连解毒汤研究的日益深入，该方多种潜在功能将被挖掘，其应用领域也会得到进一步拓展。但现有研究仍存在一些问题：黄连解毒汤具有多靶点、多成分、多途径作用的药效特点，其药效作用机制尚未明确，有待进一步研究；该方在脾胃病方面的药效研究仍较少，今后可作为中药复方防治脾胃病研究的努力方向；临床应用该方时，在确保疗效的前提下，应尽量避免或降低药物不良反应，而目前对该方有效性、安全性的量化研究不足，有待实验验证；该方的拆方应用及与其他药物的配伍功效亦有待加强实验研究予以探明。