四逆散治疗抑郁症研究进展*

邵丽，周春雨，毛梦迪，晁利芹

1.洛阳洛北医院，河南 洛阳 471001； 2.河南中医药大学，河南 郑州 450046

抑郁症是一种以持续情绪低落为主的精神障碍性疾病，临床症状主要有兴趣减退、认知功能障碍、睡眠障碍、食欲减退等，病情严重者有自杀倾向[1]。抑郁症发病率、复发率均较高，而诊断率、治愈率较低[2]。近年来，抑郁症发病率呈上升趋势[3]。据世界卫生组织预测，到2030年，抑郁症将高居全球疾病负担首位[4]。目前，我国抑郁症患病人数逐渐增多，已成为重要的公共卫生问题，给患者家庭和社会造成了严重的经济和精神负担[5]。研究发现，抑郁症的发病机制主要有神经递质失调、氧化应激损伤、炎症反应、神经元损伤等[6]。常见的抗抑郁西药疗效一般，患者服药依从性较差，复发率高，且不良反应较多，而中药具有多靶点效应，疗效佳，患者依从性好[2]。四逆散记载于张仲景的《伤寒论》，后世将此方加减应用于肝郁气滞引起的相关疾病。近年来，研究证实四逆散治疗抑郁症疗效较好。本文对四逆散治疗抑郁症的临床研究和实验研究进行综述，为进一步挖掘四逆散抗抑郁的深层次药用价值提供一定的研究基础。

1 抑郁症的中医研究

抑郁症在中医理论中属“郁证”“百合病”“脏躁”“奔豚病”等范畴，临床常见证型有肝郁气滞、肝郁脾虚、心脾两虚、肾虚肝郁、心肾不交、心脾两虚等。中医虽无“抑郁症”的定义，但以“郁”命名的气机郁滞、情志不舒等症状早有记载。《黄帝内经》首先提出情志内郁致病的思想。《灵枢·癫狂》载：“癫疾始生，先不乐，头重痛，视举，目赤甚，作极已而烦心。”《灵枢·本神》载：“愁忧者，气闭塞而不行。”《素问·宣明五气》曰：“精气并于心则喜，并于肺则悲，并于肝则忧，并于脾则畏，并于肾则恐，是谓五并。”《素问·阴阳应象大论》曰：“怒伤肝，喜伤心，忧伤肺，思伤脾，恐伤肾。”《素问·六元正纪大论》首次提出“五郁”，即木郁、火郁、土郁、金郁、水郁，书曰：“木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之。”朱震亨首创“六郁”之说，即气郁、热郁、湿郁、痰郁、食郁、血郁。《丹溪心法·六郁》曰：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。”《杂病源流犀烛·诸郁源流》云：“诸郁，脏气病也，其原本于思虑过深，更兼脏气弱。”四逆散治疗肝郁气滞型抑郁症有良效，故临床上常用此方治疗抑郁症。

2 四逆散的临床应用

四逆散出自《伤寒论·辨少阳病脉证病治》，由甘草(炙)、枳实(破，水渍，炙干)、柴胡、芍药4味药组成，有透邪解郁、疏肝理脾之功效。柴胡为君药，升发阳气、疏肝解郁、透邪外出；枳实为佐药，行气宽中、理气解郁、泄热破结，枳实与柴胡为伍，一升一降并奏升清降浊之效；白芍敛阴养血柔肝，与柴胡、枳实合用，使柴胡升散而不耗伤阴血，理气和血，使气血调和；加以甘草调和诸药，益脾和中。四药合用，疏肝解郁，邪去郁结，理气和胃，气血调畅，清阳得伸。临床上，四逆散广泛用于治疗功能性消化不良伴抑郁、急性脑梗死后抑郁、产后抑郁、中风后抑郁等不同类型的抑郁症，效果甚佳。

2.1 加味四逆散治疗功能性消化不良伴抑郁功能性消化不良是临床常见的发病率较高的功能性胃肠病，主要是由胃、十二指肠功能紊乱所引起的，以上腹疼痛、餐后腹胀、早饱、食欲不振、嗳气、胃灼热、反酸、恶心、呕吐等为主症，且多伴有情绪低落等抑郁症状的一个或一组临床综合征。文献报道显示，加味四逆散(柴胡12 g，枳实12 g，白术18 g，白芍10 g，陈皮 12 g，大腹皮20 g，石菖蒲10 g，郁金 12 g，茯神 20 g，甘草6 g)治疗功能性消化不良伴抑郁的效果优于氟哌噻吨美利曲辛片联合马来酸多潘立酮片，总体疗效比西药好，汉密尔顿抑郁量表积分的改善效果优于西药，且加味四逆散可改善早饱、上腹胀满、恶心、食欲减退、胃脘隐痛等症状，对血浆胃动素及促胃液素水平的改善也优于西药[7]。

2.2 四逆散治疗产后抑郁产后抑郁是一种常见的产后精神障碍，主要表现为产后出现情感持续低落、沉默寡言、沮丧悲伤、注意力下降、烦躁易激、易哭泣、感到孤独或疲惫、内疚自责、食欲不振、睡眠紊乱、悲观厌世等症状，严重者出现自杀行为。产后抑郁严重危害产妇身心健康，对产妇、婴儿、家庭、婚姻和社会造成不良影响。研究发现，逍遥丸联合四逆散(柴胡、白芍各15 g，枳实、当归、陈皮、川芎、香附、生地黄各12 g，炙甘草6 g)治疗产后抑郁的效果优于单用逍遥丸，针对不良反应的疗效也优于单用逍遥丸治疗[8]。

2.3 四逆散治疗急性脑梗死后抑郁急性脑梗死是发病率和致死率较高的一种疾病，是由局部脑组织血液循环供应障碍引起的缺血缺氧性脑血管病变，好发于老年人。大部分患者治疗后遗留肢体功能障碍，因此抑郁症在急性脑梗死患者中较为普遍。急性脑梗死后抑郁导致患者的治疗兴趣降低、情绪低落，不利于术后的康复，影响患者的生活质量。据临床报道显示，对照组使用胞磷胆碱钠胶囊、阿司匹林、瑞舒伐他汀、度洛西汀等西药治疗急性脑梗死后抑郁，观察组在对照组的基础上用加味四逆散(柴胡10 g，枳壳15 g，生白芍15 g，制香附10 g，丹参15 g，鸡血藤15 g，陈皮10 g，川芎10 g，炙甘草5 g，合欢皮30 g)，结果发现，观察组有效率高于对照组，西药联合加味四逆散可有效减轻炎症反应，促进患者神经功能恢复，提高临床疗效[9]。

2.4 四逆散治疗中风后抑郁中风后抑郁是中风后的常见并发症之一，指中风后出现思维缓慢、兴趣丧失、情感低落、思维功能和语言动作迟滞等症状，并有头晕、疲劳、失眠、头痛、食欲不振、咽部不适、胸闷、心悸、大便不调等躯体化表现。中风后抑郁在中风人群中高发，影响患者神经功能和认知功能的恢复，降低了患者的生活质量。据报道，四逆散加味方(柴胡20 g，白茯苓20 g，芍药20 g，丹参20 g，川芎15 g，石菖蒲15 g，法半夏10 g，枳壳10 g，炙甘草 6 g)治疗缺血性中风后抑郁的效果优于常规西药(帕罗西汀)，可有效改善患者抑郁症状[10]。

3 四逆散全方实验研究

大量实验研究表明，四逆散治疗抑郁症的机制可能与保护神经元、调节下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴、减轻炎症反应、促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)分泌、调节神经递质等有关。

3.1 调节HPA轴HPA轴是神经-内分泌调节轴，HPA轴功能亢进是抑郁症发病机制的重要假说。HPA轴失调会导致促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)与皮质酮(corticosterone，CORT)分泌失衡，抑郁症患者CRH、CORT和ACTH升高[11]。研究发现，加味四逆散使母子分离后慢性不可预计性应激法造模的青少期应激抑郁模型大鼠糖水偏爱度显著上升，在旷场实验中，大鼠活动总路程、中央区域时间及路程均有增加趋势，且可降低青少期应激抑郁模型大鼠血清的CORT和ACTH浓度，提示加味四逆散可有效改善青少期应激抑郁模型大鼠快感缺乏，降低大鼠血清ACTH和CORT浓度，发挥抗抑郁作用[12]。四逆散还可以降低慢性应激抑郁模型大鼠血浆CORT、ACTH和下丘脑CRH的含量，使HPA轴功能趋于正常[13]。

3.2 促进BDNF分泌BDNF是神经营养因子家族的重要成员，在脑内合成，于中枢神经系统和外周神经系统中广泛存在和表达。BDNF主要通过与其高亲和力的酪氨酸激酶受体B(Tropomyosinrelated kinase B，TrkB)结合，进而促进神经细胞的生长分化，维持神经细胞的存活和功能，防止神经元损伤。研究发现，抑郁症患者脑内BDNF的表达减少[14]。而实验研究证实，加味四逆散可抑制应激抑郁大鼠海马BDNF、TrkB阳性细胞减少，促进BDNF的内源性合成和分泌表达，抑制凋亡通路的细胞因子减少，改善神经元损伤，发挥抗抑郁作用[15-16]。

3.3 抑制炎症反应炎症反应是抑郁症发病机制的重要学说。抑郁患者肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等促炎细胞因子升高[17]。研究发现，加味四逆散可降低抑郁模型大鼠肝组织中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制抑郁大鼠肝脏中的炎症反应[18]。

3.4 调节神经递质神经递质失调是抑郁症发病机制的经典学说。单胺类神经递质失调是抑郁症发病的重要因素之一。研究发现，抑郁症患者单胺类神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲肾上腺素(noradrenergic，NE)、多巴胺(dopamine，DA)等均降低[14]。加味四逆散可提高成年后的慢性应激模型大鼠5-羟色胺转运体(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)的表达[19]。加味四逆散可上调青少期应激结合成年后诱导的青年期和成年后抑郁大鼠5-HT1A受体(Serotonin 1A receptor，5-HT1AR)的表达[20]。加味四逆散可上调慢性应激大鼠海马区5-HT2AR及其mRNA的表达[21]。

3.5 保护神经元神经元损伤是抑郁症发病的又一经典学说[22]。文献报道，四逆散可抑制抑郁大鼠糖水偏好率的降低、旷场水平运动总路程的减少、海马神经元损伤和尼氏小体的减少，上调抑郁大鼠磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、mTOR磷酸化蛋白与总蛋白比值和Raptor蛋白的表达水平，提示四逆散可能通过PI3K/Akt/mTOR复合物1(mTOR complex 1，mTORC1)信号通路，保护海马神经元，发挥抗抑郁作用[23]。

4 四逆散单味药抗抑郁实验研究

关于四逆散单味药抗抑郁的实验研究较多，文献研究表明，四逆散单味药中的有效成分有柴胡总皂苷、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、芍药苷、甘草总黄酮等，其有效成分的具体抗抑郁作用机制为改善神经炎症的柴胡皂苷D，调节神经营养因子的柴胡总皂苷、芍药苷，调节突触可塑性的甘草总黄酮，抑制神经细胞凋亡的柴胡皂苷A等。四逆散单味药有效成分及其抗抑郁机制总结见表1。

5 四逆散药对抗抑郁实验研究

研究发现，四逆散中柴胡-白芍药对可有效改善抑郁模型动物的行为学表现，通过调节单胺类神经递质、提高神经营养因子水平等发挥抗抑郁作用[29-30]。四逆散柴胡-白芍药对抗抑郁作用机制总结见表2。

6 总结与展望

四逆散作为治疗肝郁气滞型抑郁症的经典名方，疗效甚佳，临床广泛应用于功能性消化不良伴抑郁、产后抑郁、急性脑梗死后抑郁、中风后抑郁等不同类型的抑郁症，既可单独使用，也常与其他西药或中药方剂联合使用。临床研究显示，四逆散可有效改善抑郁症患者的焦虑情绪和抑郁症状，提示四逆散治疗抑郁症有良好的效果。实验研究表明，四逆散通过调节HPA轴、减轻炎症反应、保护神经元、促进BDNF分泌、调节神经递质等发挥抗抑郁作用。通过对四逆散中单味药和药对的分析，发现柴胡有效成分柴胡总皂苷、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D，芍药有效成分芍药苷，甘草有效成分甘草总黄酮，柴胡-芍药药对等均有抗抑郁功效。

目前，四逆散可治疗抑郁症的研究存在如下不足：高质量临床研究较少，且治疗的抑郁症种类不全，有待进一步扩大适用范围，加强高质量随机对照试验研究，明确四逆散的抗抑郁作用，以便临床推广应用。另外，抑郁症的临床评价标准较少，评价手段单一，亟需引入更多的生化指标。在四逆散的实验研究方面，抑郁症发病机制研究尚不全面，未涉及肠道菌群、氧化应激、凋亡等机制。对于四逆散单味药和药对研究虽有文献报道，但有待深入挖掘，需进一步加强四逆散抗抑郁的临床和实验研究，为四逆散的临床推广应用提供依据。