高血压炎症反应与血压达标及动脉硬化相关性*

傅为武，李旷怡，张英俭，梁章荣，洪丹东，王庆高

1.佛山市中医院，广东 佛山 528000； 2.广西中医药大学第一附属医院心血管科，广西 南宁 530023

高血压是以体循环动脉压升高为主的心血管系统疾病之一，其中原发性高血压又称高血压病。高血压病是导致心血管危险事件的主要危险因素之一[1-2]。血压变异性增加是心血管疾病的独立危险因素[3]。目前，临床对高血压发生发展的机制仍未完全了解。虽然有大量的抗高血压药物可作用于该类疾病，但仍有大部分患者未得到有效控制[4]。因此，临床迫切需要疗效更好的治疗方法和药物。

1 高血压与炎症反应

高血压是环境和遗传因素共同作用的结果，其中一个重要因素是低度炎症[5]。研究发现，C反应蛋白(C reactive protein CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)与高血压呈正相关[6]。研究发现，炎症与高血压中内皮细胞活化和功能障碍有关，并且这两个病理过程相互联系。炎症是导致各种因素(例如糖尿病和低血脂)内皮激活的机制之一。这种炎症介导的内皮细胞激活是引发高血压的重要步骤。高血压也会使内皮细胞恶化，从而导致血压进一步恶化，形成恶性循环。

2 高血压与动脉硬化

高血压的本质就是动脉血管病变，舒张、收缩功能异常。血管紧张素Ⅱ刺激人血管平滑肌细胞，引起动脉硬化，动脉硬化反过来又会导致血压升高。临床上多采用踝臂指数(ankle-brachial index,ABI)和臂踝脉搏波传导速度(brachial ankle pulse wave velocity，baPWV)评估动脉硬化程度。ABI不但可以反映下肢动脉硬化闭塞的程度，也可以反映全身动脉硬化闭塞的程度[7]。baPWV是动脉僵硬的标志物，是卒中、心肌梗死、心力衰竭甚至全因死亡率较好的预测指标[8-9]。Ishida等[10]观察1 344名无高血压参与者的数据，这些参与者至少测量两次ABI，间隔至少36个月，ABI值异常的参与者被排除在外，发现基线ABI、收缩压和高血压发病率的年变化呈正相关。Lee 等[11]招募2 000名高血压患者，发现baPWV与血压值呈正相关，也是心血管事件和死亡率的有力预测指标。

3 高血压炎症与血压达标的相关性

高血压的发病与内皮细胞的功能关系较大。内皮细胞覆盖在血管壁内表面，能生成、激活和释放许多血管活性物质，调节心血管功能。随着年龄增长以及各种心血管危险因素的出现，内皮细胞功能会出现异常(血管炎性反应等)，释放炎性因子，影响血管的弹性和结构，引起血压上升。相关研究证实，高血压患者即使血压达标，大多数高血压患者的炎性因子水平，如TNF-α、IL-6等，仍高于正常血压人群[12]。血压达标的高血压患者相对于未治疗的高血压患者，炎症因子水平下降[3]，证明了炎症反应对血压达标有影响，但仍需进一步研究。

4 相关炎症因子与高血压病

研究表明，炎症标志物水平升高与高血压发作、器官损害具有关联[13-14]。高血压患者中许多炎症标记物已显示升高，与心血管预后相关。CRP可能是研究最广泛的炎症标志物，在高血压患者血液中水平升高，并与预后有关。在高血压患者中也观察到其他标志物水平升高，例如IL-1β、IL-6、TNF-α 和白细胞[15]。

4.1 CRPCRP是急性期反应物和慢性低度炎症的标志物，可以预测心血管事件，并被作为与血管壁生物学相关的唯一循环生物标志物[16]。高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的升高可能是高血压早期发展的标志，血管的重塑会导致动脉硬化并导致高血压的发展。炎症标志物，特别是hs-CRP水平，与高血压的收缩压和舒张压均有关，在高血压人群中的水平比正常人群高[17]。Cheng等[18]制备3种hs-CRP过表达模型大鼠，发现高水平hs-CRP的大鼠会出现自发性高血压，心脏肥大，心肌纤维化和内皮依赖性舒张功能受损，提示hs-CRP不仅是炎症生物标志物，而且还是高血压的驱动因素。Liu等[19]纳入4 291例新诊断的稳定性冠心病患者，根据hs-CRP水平将其分为3组，并根据高血压状态进一步分层，发现 hs-CRP与冠状动脉病变相关，高hs-CRP水平的高血压患者心血管事件风险显著升高。Cortez等[20]发现，CRP水平高于平均数的患者，发生重大心血管事件的额外风险增加了1倍，CRP水平是年轻肥胖患者、动态血压不受控制和非浸润型患者心血管不良预后的有效预测指标。Seyfeli等[21]纳入了95名新诊断的高血压患者和20名血压正常者，根据相对心室壁厚度将患者分为正常、同心重塑、同心和偏心肥大4组，发现高血压患者血清 hs-CRP与左心室舒张功能、同心肥大显著相关。

4.2 IL-6IL-6是促炎细胞因子，由T细胞和巨噬细胞分泌，以刺激免疫反应。与正常血压人群相比，高血压患者的血浆IL-6水平升高[22]。血管紧张素Ⅱ刺激人血管平滑肌细胞，导致IL-6的表达和释放增加。IL-6可刺激血管平滑肌细胞的增殖，这是高血压早期的特征[23]。Mao等[24]使用亚硫酸氢焦磷酸测序技术对96例原发性高血压患者以及96名年龄和性别相当的健康人群进行了外周血DNA甲基化分析，发现IL-6基因的低甲基化增加了原发性高血压的风险。Zhang等[25]采用庆大颗粒治疗血管紧张素Ⅱ介导的高血压小鼠，显著降低了其收缩压和舒张压，并且降低了血清细胞因子(IL-6、TNF-α)。Fang等[26]用阿托伐他汀治疗自发性高血压大鼠，发现其可以抑制高血压大鼠炎症反应、降低IL-6水平，减轻心肌纤维化。Hashmat等[27]将盐敏感高血压大鼠分为治疗组与对照组，治疗组接受抗IL-6治疗，对照组不予处理，发现抗 IL-6 治疗的高血压大鼠血压和肾脏髓质中IL-6相对下降，进一步对治疗组大鼠肾脏中免疫细胞行流式细胞术分析，发现治疗组的单核细胞和巨噬细胞总数显著降低，说明抗IL-6治疗可抑制高血压和终末器官损害的发展。

4.3 TNF-αTNF-α主要由单核吞噬细胞分泌，可诱导内皮细胞通过自分泌或旁分泌模式分泌血管活性物质，导致血管舒张或收缩功能改变，最终导致血压升高[28]。TNF-α升高可加速脂质过氧化，破坏内皮细胞的结构和功能，导致分泌活性物质的内皮细胞失衡，致使血压升高[29]。Luo等[30]联合使用沙丁鱼肽和槲皮素治疗高血压，发现其可降低收缩压，心脏、左心室和肾脏的质量及TNF-α水平。Song等[31]通过慢性抑制自发性高血压大鼠下丘脑室旁核中的TNF-α，发现可以延缓高血压的进展并减轻心脏肥大，并恢复神经递质平衡。

4.4 细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)ICAM-1作为黏附分子，几乎仅由活化的内皮细胞产生。ICAM-1是负责白细胞迁移到血管壁内皮下层的分子[32]。ICAM-1和血压变异性之间呈正相关。厄贝沙坦属于血管紧张素Ⅱ抑制剂，其溶出度受限，生物利用度较低，为26%～60%，通过利用亲水性基质(如泊洛沙姆)进行固体分散，可以克服生物利用度低的限制。Harmely等[33]用厄贝沙坦-泊洛沙姆188固体分散体治疗高血压大鼠，观察血清ICAM-1和 IL-8水平，发现高血压大鼠的ICAM-1和 IL-8水平显著低于阳性对照组。曲怡等[34]采用高盐喂养法制备高血压前期模型大鼠，分为治疗组与对照组，治疗组给予补阳还五汤灌胃治疗，共治疗5周，发现治疗组的ICAM-1的mRNA表达降低，证实补阳还五汤可能通过下调血管黏附分子表达，改善高血压前期大鼠血管损伤。王建波等[35]用防己黄芪汤治疗肥胖型高血压大鼠，可以显著下调NF-κB、ICAM-1 mRNA表达，降低血压，表明防己黄芪汤可以抑制NF-κB信号通路的激活和炎症因子的表达，降低血压，延缓高血压对靶器官的损伤。

5 高血压炎症与动脉硬化

现有研究证明，全身性炎症与动脉僵硬度增加有关[36]，从而解释了引发高血压及其心血管并发症的一种机制。高血压是由血管紧张素Ⅱ触发的炎症性疾病。血管紧张素Ⅱ触发炎症反应，从而增加血管通透性，引起炎症标记物的迁移和黏附，提高血管内皮生长因子水平，引起脉管系统的增殖并提高水平内皮素，引起血管硬化。高血压与氧化应激和血管周炎有关，是导致血管周纤维化和加速血管衰老的关键因素[37]。

5.1 高血压炎症与ABIABI是指踝部收缩压与肱动脉收缩压之比，ABI的正常范围：0.9

5.2 高血压炎症与baPWV高血压是动脉僵硬进展的独立危险因素[45]，高血压与动脉硬化之间的复杂关系是基于他们之间的相互作用，高血压可加速动脉硬化；反过来，僵硬的动脉会引起收缩末期反射波的早期返回，并增加主动脉中央压力和后负荷，从而增加血压[46]。Lee 等[11]招募 2 000 例高血压患者，发现baPWV与高血压血压值呈正相关，也是心血管事件和死亡率的有力预测指标。既往研究表明，同时检测IL-6和颈股PWV，发现与正常血压组相比，高血压患者的血浆IL-6水平和PWV值显著升高，PWV值也与IL-6水平呈正相关[47]。Mozos 等[48]观察56例患者，分为高血压、血压达标正常、正常血压3组，经相关性分析，发现 hs-CRP与PWV显著相关。Ohkuma等[49]随访了 7 656 名参与者，发现随着baPWV的增加，心血管发生的危险事件显著增加，而与传统的危险因素无关。Nedogoda等[50]用培哚普利联合氨氯地平治疗高血压患者，发现在血压得到控制后，baPWV明显低于血压达标不好的人群。Zhang等[51]对轻度高血压和PWV升高的患者，给予硝苯地平缓释片24周，以达到目标血压，期间没有其他药物相关的严重不良事件，发现PWV提到控制或改善。

6 中医药基于炎症反应治疗高血压

6.1 中药汤剂中药汤剂作为古代中医应用最广泛的一种剂型，在今天的临床依然应用广泛。曹岩等[52]使用益气化瘀平肝滋肾方辅助常规西药治疗高血压视网膜病变患者，临床疗效显著，可有效控制患者血压，缓解视网膜病变，是安全有效的治疗方案。钟祥寿等[53]用黄芪降压汤治疗高血压合并早期肾损害患者8周，发现黄芪降压汤联合常规西药较单纯西药能更有效地控制血压，保护肾功能，改善血管内皮功能，治疗高血压病早期肾损害效果显著。田梦影等[54]使用天麻钩藤膏治疗高血压大鼠，发现其可明显降低高血压大鼠血压水平，减少血清中炎症因子的含量，促进心肌胶原降解，抑制心肌纤维化，其作用机制可能与降低心肌细胞炎症反应有关。赵文等[55]使用补阳还五汤加减治疗高血压合并脑梗死患者，发现其改善了脑血流动力学和神经功能，降低血压和炎症因子水平。

6.2 中成药目前，临床已广泛应用具有控制血压、降低炎症反应作用的中成药。侯彩娜等[56]用心舒宝胶囊联合缬沙坦胶囊对比单用缬沙坦胶囊治疗高血压3个月，发现心舒宝胶囊联合缬沙坦胶囊可降低炎性反应，减轻血管内皮功能损伤，改善血压。龚姗等[57]利用复方七芍降压片治疗炎症因子 TNF-α 诱导高血压大鼠炎症环境，发现其能降低相关炎症指标，降低血压，改善内皮损伤，保护平滑肌细胞正常功能。刘丹等[58]使用复方钩藤降压片能有效降低原发性高血压大鼠的血压，降低心率，且可通过上调相关基因、通路，抑制下游TNF-α、IL-6等炎症因子的表达，抑制炎症反应，从而改善高血压病炎症状态。黄秀林等[59]使用六君丹参颗粒治疗气虚痰瘀型原发性高血压，对照组口服硝苯地平控释片，治疗组加用六君丹参颗粒，治疗4周为1个疗程，共观察2个疗程，发现硝苯地平控释片联合六君丹参颗粒治疗降压疗效更好，也显著降低了炎症因子水平。

6.3 针灸高血压病多属阳明经证、厥阴经证，可通过调节阴阳、疏通经络达到降压目的，针刺可通过抑制交感神经活动、调控炎症及免疫反应等机制来发挥降压作用[60]。王雪蕊等[61]对原发性高血压大鼠针刺“太冲穴”，每天治疗1次，共14 d，发现针刺可显著改善大鼠的血压，降低炎症因子的水平。金圣博[62]使用温针灸原发性高血压大鼠足三里穴，发现其减轻血清炎症状态，提高血清抗炎能力，良性调控血管舒缩功能，从而降低炎性损伤程度，发挥对内皮细胞的保护作用。郑慰武[63]观察平衡针刺原发性轻-中度H型高血压的患者60例，分为对照组和治疗组各30例，对照组给予马来酸依那普利叶酸片治疗，治疗组加用平衡针刺疗法，治疗前两组血压、hs-CRP差异无统计学意义，治疗2周后，治疗组血压、hs-CRP均低于对照组。

7 总结与展望

目前，基于高血压炎症反应的相关研究众多，已取得突破性进展，亦证实了许多药物对高血压炎症反应的疗效。本文从高血压炎症反应与血压控制及血管硬化的角度进行阐述，以表明高血压炎症反应对血压控制、血管硬化进展的影响。本文纳入炎症因子CRP、TNF-a、IL-6、ICAM-1与血压控制关系的相关文献，为炎症因子的水平与血压水平的相关性研究提供支持。同时，纳入血管炎症水平与血管硬化指标ABI、baPWV水平研究文献，表明炎症水平与血管硬化进展的关系，提高对高血压炎症反应的认识及重视程度。中医药治疗高血压炎症疗效独特，中医药对于高血压的控制及血管炎症、血管硬化研究已广泛开展，中医药可多机制发挥作用，中药汤剂、中成药、针灸相关研究较多，但临床仍未取得满意疗效，多为辅助治疗，且中药汤剂治疗高血压病的便捷性、剂量问题尤为突出。炎症反应作为高血压病的病理机制之一，国内外已进行了诸多研究，并取得了重大进展，但如何更加有效地控制及预防，以减少甚至避免高血压药物的使用及延缓血管硬化损害，尚需进一步研究与实践。