四逆散的抗炎作用与临床应用研究进展*

丁娜娜，张楠，许二平，毛梦迪，王晓鸽，李益东，康丽杰，周恩慧，许晓娜

河南中医药大学/河南省仲景方药现代研究重点实验室，河南 郑州 450046

四逆散首见于《伤寒杂病论》，“少阴病，四逆，其人或欬或悸……或泄利下重者，四逆散主之”，由甘草(炙)、枳实(破，水渍，炙干)、柴胡、芍药4味中药组成。该方具有调和肝脾、透邪解郁之功效，主治阳郁厥逆证，被誉为疏肝之方祖。在临床上，该方加味具有抗抑郁、抗炎、调节胃肠道、保肝、抗溃疡、改善动脉硬化、增强免疫等一系列作用，用于治疗胰腺炎、肝纤维化、溃疡性结肠炎、慢性胃炎等疾病[1-6]。

现代研究发现，四逆散中各单味药的成分均具有抗炎的作用。ZHOU等[7]发现，柴胡中的柴胡皂苷a通过下调肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)与白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)的水平，抑制核因子-κB(nuclear factor -κB，NF-κB)活化，上调肝X受体α(liver X receptorα,LXRα)表达，实现抗炎作用；白芍的提取物可促进白细胞介素4(interleukin-4,IL-4)、白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)的合成与释放，抑制 IL-1β与TNF-α水平，从而发挥抗炎、镇痛效果[8]；枳实中黄酮类化合物通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)信号通路，减少白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和TNF-α 的产生，可能具有抗炎作用[9]；甘草中甘草甜素(glycyrrhizin，GL)主要是通过抑制促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β的产生，而减轻了炎症反应[10]。

现代药理学发现，炎症反应由Janus激酶(janus kinase，JAK)/信号传导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)信号通路、MAPK、NF-κB信号转导途径3条通路之间复杂的交汇作用而发生[11]。通过查阅中国知网、PubMed等数据库近年来公开发表的关于四逆散作用功效及临床应用的文献，对四逆散的抗炎作用与肝系统、泌尿系统、消化系统等其他感染性疾病的临床应用进行综述，旨在系统总结其发挥抗炎作用的作用机制和相关临床应用，以期为下一步开展深入研究提供借鉴与思路。

1 四逆散抗炎的物质基础

目前已有研究发现，四逆散能够发挥抗炎作用是由于该方及其药物成分通过调节血清中的炎症因子水平及信号通路来实现的。卢鑫等[12]根据口服利用度从四逆散中筛选出槲皮素、山柰酚、柚皮素等活性化合物，发现主要调节PI3K-Akt、IL-17、TNF、JAK-STAT信号通路等来实现抗炎保护作用机制。动物实验发现，该方能下调大鼠慢性胰腺炎的TNF-α、IL-1β、环氧合酶2和α-平滑肌肌动蛋白的水平，上调IL-10的水平，实现抗炎、抗纤维化及镇痛作用[13]。同时，该方通过改善功能性消化不良相关的TNF-α、IFN-γ产生和TRPV1表达的增加，也能发挥抗炎作用[14]。杜金鑫等[15]通过构建“药物-化合物-靶点”筛选发现，四逆散治疗UC作用于NPM1、HSPA8、YWHAZ、UBC、VCP等靶点，通过调控TNF-α、IL-17、Toll样受体、NF-κB等信号通路参与机体免疫与炎症反应。该方及其药物成分[16]通过下调小鼠结肠中促炎细胞因子 IFN-γ、IL-12、TNF-α和IL-17的水平以及上调抗炎细胞因子IL-10水平，产生促炎和抗炎细胞因子，显著改善TNBS诱导的小鼠结肠炎的炎症反应，从而发挥抗炎作用。

2 四逆散抗炎的药理作用

药理学研究证实，四逆散可通过多靶点多信号通路以及药物化合物靶点等方式发挥抗炎的药理作用。研究表明，该方可抑制肿瘤坏死因子-α的 产生、环氧合酶-2 的活性以及细胞外信号调节激酶1/2磷酸化，同时该方配伍比例不同也可对肿瘤坏死因子-α的产生起到抑制作用，且巨噬细胞迁移抑制因子在T细胞而非巨噬细胞中的表达也被显著抑制着，从而降低接触性炎症的产生[17]。Wang等[18]验证了该方可下调促炎细胞因子干扰素γ、IL-1β、转化生长因子β-1的含量，并能缓解肝纤维化小鼠肝组织炎症浸润，减缓肝纤维化的进展。冯贺龙等[19]发现四逆散通过调控IL-6、内皮生长因子、表皮生长因子受体、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、半胱天冬蛋白酶3等潜在靶点和HIF-1、TNF、PI3K-Akt等相关信号通路，可以发挥抗炎作用，药理研究证明，该方主要通过IL-17、TNF、核转录因子-κB、NF-κB、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等信号通路，改善肠道炎症[20]。与此同时，该方还可以通过多成分、多靶点和多系统的整体协调作用，参与治疗精神类疾病[21]。刘文文等[22]认为该方加减配合穴位敷贴治疗肝胃不和型慢性萎缩性胃炎时，可使IL-6以及TNF-α水平降低，产生抗炎的疗效。另外此方通过抑制激活蛋白-1和NF-κB活性以及细胞外信号相关激酶和c-Jun N端激酶信号通路中的磷酸化等多种信号转导通路来抑制肝细胞癌细胞的侵袭性和转移潜能，来实现其抗炎保护作用机制[23]。

3 四逆散的临床应用

3.1 治疗肝系统疾病现代医学研究发现，该方治疗慢性肝炎，具有抗炎、抗病毒、调节免疫的作用[24]。临床中，洪昱钤等[25]运用四逆散合旋覆花汤加味方联合恩替卡韦片治疗肝郁脾虚血瘀型慢性乙型病毒性肝炎患者，治疗后患者IL-4、IL-6、TNF-α等炎症因子水平显著下降，能有效改善肝功能及逆转肝纤维化状态，降低慢性肝病的发生。此外，有研究表明，该方配合心理疗法治疗慢性束缚应激诱发的非酒精性脂肪肝时，能降低大鼠体内总胆固醇、三酰甘油、肝游离脂肪酸的含量，下调血清中IL-6水平，从而有效改善肝功能，达到治疗肝系统疾病的目的[26]。

3.2 治疗消化系统疾病郗洋等[27]认为四逆散加减联合四联疗法能有效清除幽门螺杆菌，并减轻胃黏膜炎症反应，治疗慢性非萎缩性胃炎临床疗效确切。徐均发现[28]四逆散和四磨汤可调节血清胃蛋白酶原和胃泌素17，降低二者的比值，从而发挥抗炎作用，有效改善CG患者的临床症状，利于胃黏膜修复，恢复胃黏膜腺体功能。杨蔚等[29]选取96例肝胃气滞证慢性胃炎患者，将接受奥美拉唑肠溶胶囊治疗的患者设为对照组，实验组则是在其基础上运用四逆散合金铃子散加减，结果发现该方加减使患者血清中TGF-β1、IL-32、表皮生长因子水平表达降低，幽门螺杆菌呈阴性，有效改善慢性胃炎患者的临床征象。柳力夫等[30]运用四逆散加减治疗慢性胆囊炎时，临床效果显示患者C反应蛋白、IL-6水平降低，说明了此方加减治疗慢性胆囊炎效果更加显著。该方治疗溃疡性结肠炎，是通过干扰I型IFN介导的炎症来下调促炎细胞因子IL-6，从而起到抗炎效果[31]。

3.3 治疗精神类疾病研究发现，该方治疗抑郁症时，是通过抑制大鼠海马中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子水平，发挥抗炎、抗抑郁作用[32]。饶凯华等[33]研究了加味四逆散在急性脑梗死后抑郁症(肝郁气滞型)患者治疗中对炎性因子及神经因子的影响，发现该方能显著使IL-1β、高同型半胱氨酸、IL-18水平降低，减轻细胞的炎症反应，促进神经功能，改善临床症状，使神经元得到有效的改善。刘晓萌等[34]通过记录四逆散含药血清对原代培养大鼠皮层神经元γ-氨基丁酸A型受体介导的氯离子电流的影响，发现四逆散作用于皮层神经元的 γ-氨基丁酸A型受体，调节其介导的氯离子电流，改善大鼠的失眠状态。另外，该方通过调节海马沉默调节蛋白1、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活因子-1α和核呼吸因子1介导的线粒体生物合成，改善中枢神经，缓解疲劳状态[35]。该方也可通过降低血清皮质酮水平，升高血清素、去甲肾上腺素和多巴胺水平，且不影响脑源性神经营养因子水平，治疗抑郁症在内的精神疾病[36]。

3.4 治疗泌尿系统疾病易军[37]选取80例Ⅲa型前列腺炎患者，随机将40例患者采用口服加味四逆散治疗，并作为实验组，对照组40例患者，口服舍尼通片治疗，最后发现该方化裁后能显著降低患者前列腺液中IL-1和IL-6的含量水平，发挥抗炎、抗感染作用。同时他还发现，加味四逆散可以明显降低Ⅲa型前列腺炎患者前列腺液中TNF-α和 IL-10水平的含量，消除炎症反应，增强临床疗效[38]。

3.5 治疗其他感染性疾病尿道炎后综合征是由于感染支原体而引起的非淋菌性炎症，研究发现运用四逆散加味治疗感染支原体尿道炎后综合征，能够取得较为满意的疗效[39]。还有研究认为，四逆散加减可以用于术后感染的盆腔炎，也能获得良好的临床疗效[40]。黄海平等[41]在临床上使用四逆散加减治疗慢性盆腔炎时发现，该方可有效降低促炎因子C反应蛋白、TNF-α、IL-6表达水平，起到抗炎作用并提高患者机体免疫力。其次小儿肠系膜淋巴结炎也是一种感染性疾病，主要由病毒感染引起。在临床中，四逆散加减治疗该病可明显减轻患儿临床症状，且治疗时间短，安全性高，术后复发率低[42]。

此外，四逆散与中药离子导入联合治疗对湿热型慢性胆囊炎患者[43]及该方加减对乳腺炎患者[44]，也具有良好的治疗效果。其次，易文等[45]发现该方化裁治疗肝郁脾虚型溃疡性结肠炎时，是通过抑制其分泌诱导型一氧化氮合酶、一氧化氮、TNF-α、IL-1β和IL-6促炎因子，促进其分泌IL-4和IL-10抗炎因子，使机体中促炎因子和抗炎因子之间恢复平衡，实现抗炎效果。该方治疗过敏性皮肤病，是通过抑制血清中的IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α等细胞因子水平的升高，降低脾脏CD4/CD8 T淋巴细胞的比率，并下调背部皮肤中MAPK、IκB-α和NF-κB(p65)的激活，发挥抗炎和免疫调节的作用[46]。正是由于其不同范围的抗炎作用，从而扩宽了四逆散的临床应用。这也提示了临床上要更加注重四逆散在治疗炎症疾病中的作用。

4 讨论

四逆散在临床上多用其调理肝脾之效，来治疗各种厥逆病症，具有良好的抗炎作用，将其应用于各种疾病的炎性阶段，并能取得良好的临床疗效。现代医学认为该方具有抗菌的药理作用，可利用其抗感染抗炎作用，将其运用于一些复杂多变的伴随炎症反应的感染性疾病中。临床应用上该方多用于治疗慢性胃炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎等消化系统疾病，以及其他感染性疾病。其发挥抗炎作用是通过各种炎症途径交叉进行的，如PI3K-Akt信号通路、IL-17信号通路、TNF 信号通路、JAK-STAT信号通路及调控IL-6、VEGFA、EGFR、PPARG、CASP3等潜在靶点来降低血清中炎症因子水平，调节细胞免疫。因此有理由认为四逆散发挥抗炎作用机制是由多种通路、多种靶点共同调控，同时通路与通路之间、靶点与靶点之间、通路和靶点之间也可能会相互影响，但其相互研究未见报道。

尽管四逆散在抗炎作用及临床应用方面已经有一些研究进展，但仍然存在一些问题亟待解决：①关于四逆散的抗炎作用机制研究尚不完善，这也限制了四逆散的临床使用范围；②对于四逆散治疗各系统疾病的规范性研究开展较少，因此不同疾病的治疗方案也不尽相同，还需进一步研究；③大部分临床案例中并未反映出其不良反应和注意事项，故无法了解其有效程度及安全性；④对四逆散的理论性探讨相对较少，还需注重理论与实验的相结合研究；这些问题都值得我们深度研究与探讨。本文通过系统总结四逆散的抗炎作用及临床应用范围，期望能为扩大该方的临证使用范围提供有力的依据，也能使中医药更好的发挥现代临床实践作用。