康柏西普治疗早产儿视网膜病变患儿屈光状态改变的临床研究

冉宏运 任建涛 李姝婵 韩海涛 艾朝晖 蒋可可 张杰

作者单位：潍坊眼科医院眼底病区，潍坊 261000

早产儿视网膜病变（Retinopathy of prematurity,ROP）是一类发生于早产儿和低体质量儿的视网膜血管异常增生性眼病，是全球范围内儿童致盲的主要原因。近年来，随着新生儿科的发展，早产儿存活率逐渐提高，早产儿视网膜病变发生率也相应升高。目前的研究表明玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）药物已逐渐成为ROP的主要治疗方式，与传统的视网膜激光光凝术相比，抗VEGF治疗避免了损伤周边视网膜血管。然而，由于抗VEGF治疗ROP临床应用时间较短，其对屈光状态的影响尚不明确。视网膜、视神经的发育与玻璃体腔正常生理浓度的VEGF有关，玻璃体腔在注射抗VEGF药物后，玻璃体腔及全身血清的VEGF水平受到抑制，可破坏眼内局部生长因子环境及眼前段发育的信号通路。中国自主研发的抗VEGF药物——康柏西普（Conbercept）是一种分子量为143 kDa的重组抗VEGF融合蛋白，相较于其他抗VEGF药物，康柏西普对所有的VEGF亚型和胎盘生长因子均具有高亲和力。有研究表明康柏西普治疗ROP可获得良好的疗效。目前国内外抗VEGF药物影响ROP患儿屈光状态的研究仅限于雷珠单抗或贝伐单抗，康柏西普相关的研究鲜少。基于此，本研究探讨了康柏西普治疗ROP患儿的屈光状态改变以及其与眼轴、视网膜血管分区的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①首诊诊断为“ROP 2型阈值前病变”的患儿；②高度近视基因检测结果为“低风险”；③全身情况良好，可以接受眼科检查；④屈光介质清晰；⑤家属依从性好，接受患儿行高度近视基因检测，且能按时复查。

排除标准：①合并有其他全身疾病而无法接受眼部检查；②合并其他新生儿眼病；③接受3 次及以上玻璃体腔注射康柏西普（Intravitreal Conbercept,IVC）治疗；④接受过除IVC外的其他治疗。

收集2017年4月至2021年6月首次就诊于潍坊眼科医院行新生儿眼部筛查并诊断为“ROP 2型阈值前病变”的患儿共64例（127眼）。按IVC治疗次数分为注药0次（A组）、注药1次（B组）、注药2次（C组）。本研究遵循赫尔辛基宣言，经潍坊眼科医院伦理委员会批准（伦审2017第009号）。在各项眼部检查前，所有受检者家属均知情同意并签署同意书。

1.2 检查内容

1.2.1 随访及评估指标 对64例（127眼）在其矫正胎龄3 个月、6 个月及12 个月时进行随访，测量等效球镜度（SE）、散光、眼轴、视网膜发育情况。屈光分类标准：-0.25 D＜SE＜+2.00 D定义为正视；SE＜-0.25 D定义为近视；SE＜-5.00 D定义为高度近视；SE＞+2.00 D定义为远视，柱镜度数绝对值＞1.00 D定义为散光。

1.2.2 早产儿眼底筛查 根据我国2014 年修订的《中国早产儿视网膜病变筛查指南》，首次ROP筛查应在出生后4～6周或矫正胎龄31～32周开始。根据国际ROP分类对患儿的病情进行病变分期和分区。检查前对患儿使用复方托吡卡胺滴眼液（美多丽，日本参天制药株式会社）充分散瞳，由小儿眼底病医师在暗室下采用双目间接检眼镜和广角数码儿童视网膜成像系统（RetcamⅢ，美国Clarity公司）对患儿进行眼底检查，详细记录患儿眼底视网膜血管分区。

1.2.3 高度近视基因检测 对行早产儿眼部筛查的新生儿均行高度近视基因检测。取口腔黏膜拭子外送至深圳市核子基因有限公司，检测结果根据具体风险值分为低、中、高风险。本研究纳入的研究对象高度近视基因检测结果均为低风险值。

1.2.4 新生儿检影 所有研究对象检查前均使用0.5%复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，由1名临床经验超过5年的验光师采用带状光检影镜（YZ24，苏州六六视觉科技股份有限公司）测量患儿球镜度和柱镜度，每名患儿先后共检测3次，记录平均值。

1.2.5 眼轴测量 使用眼科A型超声诊断仪测量患儿眼轴，测量前结膜囊内使用0.5%复方托吡卡胺充分散瞳，0.4%盐酸奥布卡因表面麻醉，小儿开睑器开睑，Moody钳（苏州明仁医疗器械厂）固定眼球方向，将超声探头垂直放置于角膜中央，避免压迫眼球，每眼测量8 次取其平均值，要求图形典型，标准差＜0.2。每名患儿的眼轴测量由同一名经验丰富的眼科特检技师操作完成，测量完毕时0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼以预防感染。

1.3 治疗方案

所有符合治疗标准的患儿在标准无菌眼科手术室行玻璃体药物注射术。术前1 d使用5%左氧氟沙星滴眼液点眼。治疗当天IVC前患儿使用0.4%盐酸奥布卡因滴眼液点眼表面麻醉，5%聚维碘酮局部消毒。1 ml注射器于角膜缘后1.0 mm穿刺注射10 mg/ml的康柏西普眼用注射液0.025 ml/0.25 mg。对于复发的患儿行第2次IVC治疗，复发定义为第1 次IVC后视网膜新生血管完全消退，再次出现伴或不伴附加病变的上述眼底改变，对复发的患儿进行更为密切的随访。接受治疗的患儿于术后1 周、2周、1个月进行复查，密切监测眼底情况，直至患儿视网膜血管完全血管化或眼底情况转为稳定即被认为不需要再治疗。若患儿的病情进展需第3次及以上IVC治疗或需进一步行视网膜激光光凝等其他治疗则定义为不合格病例，予以剔除。

1.4 统计学方法

前瞻性临床研究。采用SPSS 22.0 分析软件对数据进行统计分析。近似正态分布连续数值变量以表示，偏态分布数值变量以

M

(

Q,Q

)表示。符合正态分布数据采用单因素方差分析，非正态分布采用独立样本Kruskal-Wallis检验。SE与孕周、出生体质量、AL及视网膜血管分区的关系采用Pearson及Spearman相关性进行分析。以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入64例患儿（127眼）。患儿出生胎龄为（28.9±2.0）周，出生体质量为（1 241±341）g。A组22例（43眼），B组30例（53眼），C组18例（31眼）。各组孕周、出生体质量差异无统计学意义（

F

=1.94,

P

=0.156;

F

=0.59,

P

=0.539），见表1。

表1.3组ROPⅡ型阈值前病变患儿首诊时基本情况
Table 1.The basic situation of ROP type II pre-threshold in three groups at first diagnosis

Group A:0 time of IVC;group B:1 time of IVC;group C:2 times of IVC.ROP,retinopathy of prematurity;IVC,intravitreal conbercept;M/F,male/female;GA,gestational age;BW,birth weight.GA,BW were analyzed by one-way ANOVA;gender was analyzed by χ.

2.2 屈光参数比较

矫正胎龄3 个月及6 个月时，A、B、C组SE和散光差异均无统计学意义（

F

=0.36,

P

=0.697;

H

=0.95,

P

=0.623;

F

=1.65,

P

=0.196;

H

=3.52,

P

=0.172）。矫正胎龄12个月时，A、B、C组的SE差异有统计学意义（

F

=6.59,

P

=0.002），进一步两两比较，A组SE高于B组（

P

=0.006）和C组（

P

=0.007）。A、B、C组散光差异有统计学意义（

H

=7.39,

P

=0.25），进一步两两比较，A组与C组散光比较差异有统计学意义（

P

=0.013）。见表2。

表2.矫正胎龄12个月时3组ROP患儿屈光状态
Table 2.Refractive status of children with ROP in 3 groups at 12 months of correcting gestational age

,number of eyes.Group A:0 time of IVC;group B:1 time of IVC;group C:2 times of IVC.ROP,retinopathy of prematurity;IVC,intravitreal conbercept;SE,spherical equivalent;,compare with Group A,＜0.05.

2.3 屈光不正发生率

矫正胎龄12 个月时，A、B、C组屈光不正发生率分别为77%、57%、71%，差异无统计学意义（

χ

=4.65,

P

=0.098）；近视发生率分别为5%、9%、16%，差异无统计学意义（

χ

=2.77,

P

=0.250）；散光发生率分别为30%、32%、62%，差异有统计学意义（

χ

=8.96,

P

=0.011），进一步两两比较，A组与C组、B组与C组差异有统计学意义（

χ

=7.08,

P

=0.008;

χ

=6.82,

P

=0.009）。

2.4 SE与孕周、出生体质量、AL及视网膜血管分区的相关性

Pearson及Spearman非参数检验结果显示，矫正胎龄3 个月时，SE与孕周、出生体质量、AL、视网膜血管分区呈负相关（

r

=-0.18,

P

=0.043;

r

=-0.19,

P

=0.032;

r

=-0.26,

P

=0.003;

r

=-0.20，

P

=0.023）；矫正胎龄6 个月及12 个月时，SE与AL呈负相关（

r

=-0.30,

P

=0.001），与孕周、出生体质量及视网膜血管分区无相关性（

P

＞0.05）。

3 讨论

有研究表明ROP患儿近视发生率较高，且不同治疗方式对ROP患儿屈光状态的影响不同。Geloneck等通过比较不同ROP患儿玻璃体腔注射抗VEGF药物及激光治疗后的屈光状态后发现，视网膜激光光凝治疗后的患儿近视程度较玻璃体腔注药患儿更高。与视网膜激光光凝术相比，抗VEGF治疗可促进视网膜血管化，能特异性阻断异常新生血管且不损伤视网膜各层细胞，不形成视网膜瘢痕，从而减少视野改变，具有耗时少、风险小的优点。然而抗VEGF治疗对ROP患儿屈光状态的影响尚不明确。Etezad Razavi等将87 例ROP患儿纳入研究，包括38 例单一进行玻璃体腔注射贝伐单抗(Intravitreal bevacizumab,IVB)和49例自发消退的ROP患儿，在矫正胎龄为24 个月时检测其屈光状态，发现IVB组近视比例为23.7%，自发消退组近视比例为10.2%，2组差异无统计学意义。这与本研究结果一致，本研究各组患儿在矫正胎龄12个月时近视率差异无统计学意义。Meng等认为IVR会导致近视概率增加，同时，重复注射可能会促进ROP患儿近视。本研究结果与其存在一定差异，在矫正胎龄12个月时，IVC后患儿与自发消退患儿相比近视率差异无统计学意义，但远视储备较自发消退ROP患儿低。本研究是为期12 个月的小样本研究，观察了IVC治疗后ROP的屈光改变；同时，康柏西普为融合蛋白，其分子量较大，对VEGF-A有较高的亲和力，在玻璃体腔内有更长的半衰期，由此推测康柏西普对ROP患儿的病情控制得更稳定或能减少注药次数，间接影响其屈光状态，但这需要进一步的对比研究证实。

正常人中超过80%角膜散光小于1 D，接近70%的儿童拥有规则散光。Davitt等统计了400余名高危阈值前ROP患儿不同年龄段的散光程度，发现其散光率高达50%，高度散光率达25%。Ouyang等研究了阈值前ROP患儿与无ROP早产儿的屈光参数，发现ROP患儿角膜更陡峭、晶状体更薄、眼轴更短，且测得研究对象在3～4 岁时，ROP患儿的近视、散光率均高于无ROP早产儿。本研究结果与上述研究结果相似，发现IVC组的患儿的散光程度及散光发生率较自然消退的患儿更大，考虑IVC患儿较自发消退ROP患儿在后期随访中病情程度较重且有重复治疗的可能，ROP本身及IVC均可影响眼球生长发育，进一步影响屈光参数导致屈光不正的发生。

屈光状态受多种因素影响，包括孕周、出生体质量、眼前段参数等。Wang等研究发现孕周和出生体质量与早产儿的屈光状态呈负相关。本研究结果与其相似，矫正胎龄3个月时，ROP患儿的SE与孕周、出生体质量、AL、视网膜血管分区均呈负相关；当矫正胎龄6个月及12个月时，SE仅与AL呈负相关性，分析原因是因为随访过程中由于ROP病情的发展以及IVC治疗的介入，因此，孕周、出生体质量等因素对SE的影响逐渐减小。同时，本研究中SE与AL始终存在负相关性，由此可见，AL是决定屈光状态的不可或缺因素，是形成屈光不正的解剖基础。此外，遗传因素对屈光的影响不可或缺，近视是多基因遗传疾病，本研究为了尽可能地减少遗传因素对ROP患儿屈光结果的干扰，对全部研究对象进行了高度近视易感基因筛查，包括

PAX6

、

GJD2

、

UMODL1

等常见近视基因，以此使研究结果更具说服力。

Dikopf等认为视网膜血管化程度可影响ROP患儿的屈光状态。本研究结果与其略有差异，在纳入研究时，SE与视网膜血管分区呈负相关，然而在后期随访至矫正胎龄12个月过程中，伴随IVC治疗的介入，这种相关性逐渐减弱，考虑为IVC影响了视网膜血管的发育。除治疗因素外，样本量、随访时间以及种族差异均能导致结果的差异性。眼前段的生长发育可能需要周边视网膜的局部生长信号，眼部生长的主要影响因素是视网膜的光学离焦，而视网膜可以局部调控脉络膜和后巩膜的重塑和厚度，这种调控是正视化的主要因素，而周边视网膜对此种调控的影响更大。因此，周边视网膜可以提供更好的屈光稳定性。对于部分ROP患儿，视网膜血管的未完全血管化可影响周边视网膜成像从而进一步影响屈光状态，目前其对屈光的影响程度还需更多研究证实。

与既往研究相比，本研究尚存在一些不足。本研究所收集的研究对象较少、随访时间较短，该研究仅随访到患儿1周岁，在1周岁后，视觉发育、屈光影响均至关重要。同时，本研究未对一些屈光参数如角膜曲率、晶状体厚度等进行测量，屈光状态的分析欠全面。在今后的研究中，我们将扩大样本量、开展长期随访研究以更加全面的评估IVC对ROP患儿屈光状态的影响。

综上，考虑到抗VEGF治疗对ROP患儿屈光状态的影响，临床上应对抗VEGF治疗后ROP患儿的屈光状态进行定期随访，做到早预防、早发现、早治疗，提高ROP患儿的视觉质量。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

作者贡献声明

冉宏运：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。张杰：参与选题、设计，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修。任建涛、李姝婵、韩海涛：参与选题及数据收集。艾朝晖、蒋可可：参与数据收集、统计学分析