近5年电针治疗脊髓损伤后神经源性膀胱机制研究进展

郭宁，秦合伟，李彦杰，牛雨晴，宋雪梅

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南省中医院，河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州450002

神经源性膀胱（neurogenic bladder，NB）是指中枢或外周神经系统病变导致膀胱和尿道的储尿及排尿功能障碍，进而产生一系列下尿路症状及并发症，最常见原因之一是脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）。据不完全统计，约80%的SCI患者在受伤后1年内出现盆底肌控制能力减弱、逼尿肌过度活动和逼尿肌-括约肌协同失调等不同程度的膀胱功能障碍。目前除手术、药物干预等西医治疗外，常规间歇性导尿、膀胱功能训练、物理因子疗法、中医康复疗法及心理疗法等，极大改善了SCI后NB的发病率和病死率。近年来，电针已日趋成为SCI后NB中医治疗的主流方法，临床取得显著疗效，其基础研究也有显著进展。兹就近5年电针治疗SCI后NB的作用机制研究进行整理，分析尚存的问题，以期为电针疗法的临床应用提供新的思路。

1 神经源性膀胱研究现状

调查显示，我国SCI 年发病率为17.9/百万人～60.2/百万人，局限于北京、天津、上海和大连等相对发达地区。不同节段SCI导致不同类型的膀胱功能障碍：骶髓中枢以上节段损伤易形成逼尿肌反射亢进型膀胱，临床以储尿困难、尿失禁为主要表现；骶髓节段损伤则表现为逼尿肌功能低下或无反射伴括约肌无力，临床以膀胱排尿障碍困难、尿潴留为突出表现。

膀胱尿压测评系统是治疗和检测NB及疗效评价最为常用的仪器，可精准评估膀胱功能、评价治疗效果、评估膀胱充盈期与排尿期逼尿肌与括约肌的功能，同时能观察电针治疗NB的机制和作用靶点。膀胱功能的评估可实时显示NB患者的膀胱功能状态，也是临床评价电针治疗NB的重要依据。

在临床治疗SCI后NB疾病上，常选择督脉腧穴、膀胱经腧穴、俞募穴、局部取穴，以及辨证取穴，如八髎、会阴、关元、次髎、肾俞、膀胱俞等穴位。目前尚无统一的电针治疗方案，更多是采用电针联合治疗，如联合常规膀胱功能训练、外科干预、物理疗法、灸法等，可有效改善膀胱功能，提高患者生活质量，有较高临床应用价值。

2 电针治疗脊髓损伤后神经源性膀胱机制

中医认为，督脉主一身阳气，外伤损及督脉，瘀血阻滞，膀胱和下焦之气受阻，无力推动血液；肾主水液，开窍于前后二阴，肾气受损，膀胱气化功能失调，致排尿功能障碍，出现尿潴留和尿失禁。研究表明，与膀胱功能有关的穴位，其附近的神经均进入L～S神经节段，恰与支配膀胱的盆神经、腹下神经和阴部神经进入相同或相近的脊髓节段。电针是脉冲电场，具有针刺和电刺激双重作用，可直接刺激脊神经根传出神经，支配逼尿肌及膀胱内括约肌运动，促进二者协调形成排尿反射，针感也可直接传导至病灶，促进膀胱对尿液的气化固摄。

2.1 促进脊髓功能重塑

2.1.1 抑制细胞凋亡

脊髓与延髓相连，是中枢神经系统的重要组成部分，可将膀胱尿道的感觉冲动传导至高级排尿中枢，以及将高级排尿中枢的冲动传导至初级排尿中枢，是参与排尿反射的主要环节。脊髓受到原发性或继发性损伤后，会导致出血、水肿和一定程度的微循环障碍甚至凋亡，直接影响膀胱排尿反射。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）家族在细胞凋亡过程中起着重要作用。许明等发现，电针模型大鼠“次髎”“中极”“三阴交”“大椎”可抑制脊髓组织凋亡蛋白Caspase-3表达；进一步研究显示，电针明显抑制细胞色素C和凋亡蛋白酶激活因子-1及活化Caspase-9蛋白，降低脊髓凋亡率，缓解脊髓继发性凋亡，促进脊髓功能重塑，缓解脊髓继发性损伤，调节膀胱及盆底的神经支配。卢壮等成功建立SCI后NB尿潴留大鼠模型，选取“次髎”“中极”“三阴交”进行电针干预，结果大鼠膀胱功能明显改善，推测其机制可能与促进热休克蛋白HSP20 表达及磷酸化，抑制PTEN 表达，进而促进Akt活性，抑制凋亡通路有关。

2.1.2 促进神经细胞保护

神经生长因子（NGF）是最重要的神经营养因子之一，介导神经细胞的成熟和损伤进程，保护细胞免受氧化应激和细胞毒介导的细胞凋亡，激活TrkA信号和AKT信号以促进神经细胞的恢复。元小红等研究发现，骶神经电针刺激治疗可通过提高损伤脊髓局部NGF及其高亲和力受体TrkA表达，保护SCI神经细胞并促进损伤神经恢复。此外，电针可上调骶上SCI后NB大鼠脊髓组织NGF和神经营养素（NT）3蛋白及其mRNA含量，改善膀胱神经支配，提高受累膀胱储尿控尿能力。

2.1.3 促进脊髓内源性神经干细胞增殖

脊髓损伤后出现轴突变性和弥漫性脱髓鞘，形成胶质瘢痕阻碍轴突生长、局部炎症反应，神经生长因子等缺乏，以及SCI区域微环境内大量抑制因子产生，使原病灶周围组织遭到破坏，最终导致不可逆损伤。存在于脊髓室管膜区和白质的内源性神经干细胞（eNSC）在SCI后会分化成少突胶质细胞和星形胶质细胞，随后可形成髓鞘，促进轴突的修复。耿鑫研究发现，电针通过调控Notch信号通路促进脊髓eNSCs增殖，并抑制eNSCs向星形胶质细胞和少突胶质细胞分化。邓悦宁等发现，电针模型大鼠“大椎”“次髎”可通过调控Wnt/β-catenin信号通路下游靶基因Ngn1和细胞周期蛋白D1基因表达，促进脊髓eNSCs增殖和活化，并进一步分化成神经元替换受损的神经元，明显改善完全性脊髓横断后逼尿肌亢进型大鼠膀胱功能。

可见，电针具有抑制细胞凋亡、促进神经细胞保护及脊髓eNSCs增殖等双向调控作用，改善SCI局部组织血液微循环，减轻脊髓组织水肿和血肿压迫及黏连，维持机体内环境平衡，从而扼制脊髓继发性损伤，促进SCI后脊髓功能重塑，重新建立有效的膀胱排尿反射。

2.2 改善膀胱逼尿肌功能

2.2.1 降低逼尿肌组织促炎和促凋亡因子表达

膀胱受损后，逼尿肌无反射，感觉丧失，平滑肌功能减退，膀胱壁弹性丧失，膀胱组织发生炎症反应，细胞凋亡，诱导膀胱逼尿肌组织形态和细胞结构发生改变。李炀等研究发现，电针“次髎”可促进SCI后NB模型大鼠膀胱功能恢复，减轻膀胱炎症，其机制可能与降低逼尿肌超极化激活环核苷酸门控通道1（HCN1）mRNA表达、减少HCN1数量有关。井辉明等采用电针“次髎”联合回医烙灸“关元”治疗SCI后NB大鼠，作用机制可能与膀胱逼尿肌中B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白增高、BaxA蛋白表达下调、逼尿肌凋亡减少有关，缓解膀胱组织逼尿肌纤维化和细胞结构损伤。

2.2.2 改善膀胱逼尿肌异常收缩状态

逼尿肌的舒张和收缩贯穿膀胱活动始终，机械伤害或化学物质刺激导致膀胱传入神经敏感性增强，引起排尿反射亢进，发生自主或不自主排尿，逼尿肌处于异常收缩状态。固有层Cajal间质细胞（ICC）是神经调控膀胱平滑肌的信号中转站、“起搏细胞”，是膀胱自身兴奋性调节机制的枢纽。研究发现，电针可通过抑制逼尿肌中c-Kit表达、减少膀胱ICC数量，从而减少膀胱逼尿肌兴奋启动来源，降低逼尿肌兴奋性，缓解膀胱无抑制性收缩。钙调蛋白-肌球蛋白轻链激酶（MLCK）信号通路是诱导平滑肌收缩的经典通路，艾坤等以环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信号通路为切入点开展研究，发现电针可通过cAMP/PKA信号通路调节逼尿肌MLCK磷酸化水平，改善骶上脊髓损伤后逼尿肌无抑制收缩状态。同时，垂体腺苷酸环化酶激活肽也可通过cAMP激活PKA，促使钾离子通道磷酸化，使细胞膜超极化，间接抑制膜上L型电压依赖性钙通道活动，阻止胞外钙离子进入肌细胞内，降低胞质内钙离子浓度，促进平滑肌细胞舒张。此外，电针可提高逼尿肌肌电图振幅，改善逼尿肌-尿道括约肌协同失调型膀胱状态。

2.3 调节神经递质表达

交感和副交感神经末梢均能释放多种神经递质，以完成神经元之间或神经元与靶细胞之间的信息传递，从而控制膀胱及尿道收缩或舒张。研究发现，ATP敏感性钾通道是调控膀胱组织兴奋性和收缩性活动的关键离子通道，病理情况下，该通道被选择性激活，并通过影响细胞的兴奋性、能量代谢、线粒体功能及膀胱血流量等参与多种膀胱疾病。研究表明，SCI导致大量ATP释放到细胞外，作用于细胞表面嘌呤能受体，发挥递质作用，电针“次髎”“双阳”可直接影响脊髓背侧角神经元，影响ATP的释放，导致ATP与P2X3受体或脊髓背角神经元的结合变化，进而影响细胞内信号通路，最终抑制膀胱过度活动，但其对膀胱下游靶点及相关通路尚无相关研究。基于神经-ICC-平滑肌网络信号传递理论，尹晶通过体内和体外实验证实电针“关元”可通过调控瞬时受体电位通道提高模型大鼠膀胱机械感受功能，上调ICC及其表面受体嘌呤能P2X5表达，提升ICC起搏细胞功能，加强膀胱机械感觉传入与逼尿肌收缩运动之间信号传导联系，提高逼尿肌收缩能力，改善逼尿肌动能及粘弹性等生理特性，从而改善SCI 后低顺应性膀胱大鼠的膀胱顺应性。

3 展望

综上所述，电针可通过复杂的机制诱导多层次调节，修复受损脊髓及膀胱组织细胞，改善逼尿肌和尿道外括约肌的协调性及肌电活动等，促进膀胱储尿排尿生理功能的重建。不仅为SCI后NB临床治疗提供新的理论支持和可行思路，也一定程度丰富了中医治疗膀胱功能障碍的科学依据。但目前对电针治疗SCI后NB的实验设计及机制研究主要集中在细胞凋亡、神经营养因子、神经递质及其受体等方向，基于信号转导通路等更深层次的研究较少；此外，动物模型电针干预的波形选择、刺激时间和刺激强度无明确规定，主观性较强。建议今后进一步优化实验设计，多层面、多靶点探索电针疗法的作用机理。值得注意的是，新近研究发现多种microRNAs在SCI后NB大鼠中存在差异表达，有望成为治疗NB新的分子靶点，因此电针疗法是否通过调控miRNAs改善膀胱功能障碍可能成为今后研究方向。