山东省中药配方颗粒备案审查现状及问题思考

侯瑾，张平，孙明伟，赵兰婷，王峰，尹宁宁，武海军

(山东省食品药品审评查验中心，山东 济南 250014)

为传承我国中医药精华，推进中医药产业守正创新，近几年，中药配方颗粒成了中药制剂改革的新方向。中药配方颗粒不仅使用方便、调配灵活，而且在一定程度上能够改善中药汤剂煎煮费时、携带不便等不足[1]，满足现代人的习惯，有助于中医药实践，具有良好的市场前景。山东省作为中药材资源大省、中药生产大省，积极鼓励和支持省内药企参与中药配方颗粒的研究和生产，全面推进山东省中医药产业传承创新发展。

1 中药配方颗粒发展历程

1.1 国内发展现状 技术的前进离不开政策的推动和保驾护航。1993年，原国家科学技术委员会和国家中医药管理局将中药配方颗粒列入“星火计划”，并在1993年至2020年期间，国家中医药监督管理部门出台了《中药配方颗粒研制指南》(国中医药科函〔1996〕78号)等12项中药配方颗粒相关政策法规，积极探索建立符合中药配方颗粒特点的审评审批体系[2]。经过20多年的研究、试点生产及临床使用，2021年2月，国家药监局发布了《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》(2021年第22号)，自2021年11月1日起，中药配方颗粒品种实施备案管理，并发布了196个中药配方颗粒国家药品标准，进一步统一了中药配方颗粒质量标准，加强了中药配方颗粒的质量控制，有效解决了试点期间同品种质量标准专属性不强、企业间工艺控制标准不统一等药品标准问题[3]。

1.2 山东省发展现状 2016年9月，原山东省食品药品监督管理局根据国家药品监督管理局发布的《关于印发〈中药配方颗粒管理暂行规定〉的通知》(国药监注〔2001〕325号)等文件规定，发布了《山东省食品药品监督管理局关于加强中药配方颗粒监管的通知》，进一步规范山东省中药配方颗粒试点使用工作。随后，《“品质鲁药”建设工程实施方案》(鲁市监药械风字〔2018〕101号)、《关于开展山东省中药配方颗粒研究试点工作的通知》(鲁工信消〔2019〕70号)等文件相继发布，提出要鼓励支持中药配方颗粒研发，并择优选定3家中药生产企业开展中药配方颗粒研究试点，实行备案管理，全面加快山东省中药配方颗粒规范化发展进程。2021年8月，山东省药品监督管理局印发了《山东省中药配方颗粒生产质量管理指南(试行)》(鲁药监规〔2021〕8号)，为加强中药配方颗粒生产企业监督管理提供依据。2021年10月，山东省药品监督管理局、山东省卫生健康委员会、山东省医疗保障局联合发布了《山东省中药配方颗粒管理细则》(鲁药监规〔2021〕9号)，涉及中药配方颗粒标准管理、生产管理、备案管理、使用管理、监督管理等内容，对中药配方颗粒质量实施全过程管理。目前，山东省已发布4批共238个省级中药配方颗粒标准。对未列入省级药品标准的品种，《山东省中药配方颗粒管理细则》列明了山东省标准申请相关程序及申报资料要求。山东省中药配方颗粒相关政策法规历程建见表1。

表1 山东省中药配方颗粒相关政策法规

2 山东省备案审查现状

2.1 备案审查依据 2021年1月，国家药监局组织制定发布了《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》(下述简称《技术要求》)，内容覆盖了原料药材、中药饮片、标准汤剂、生产工艺、标准制定、稳定性试验等要求，进一步强化了中药配方颗粒全过程质量控制的特点及方向。《山东省中药配方颗粒管理细则》(下述简称《管理细则》)中也明确了省内中药配方颗粒备案管理要求，提出中药配方颗粒备案生产工艺，应当按照标准以出膏率、主要成分含量转移率、指纹图谱或者特征图谱的一致性等为考察指标，对原料、中间体及成品制备过程中的量质传递和物料平衡进行全面研究，确定各项工艺参数，分别建立中药材、中药饮片、中间体和成品的质量标准，实现全过程质量控制。《技术要求》和《管理细则》为企业研究申报和省级药品监督管理部门备案审查提供了技术支持。

2.2 备案审查的特点 随着《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》(2021年第22号)的发布，中药配方颗粒市场已全面放开，中药配方颗粒试行备案管理。2021年10月，国家药监局发布了《关于中药配方颗粒备案工作有关事项的通知》中明确规定，各省级药品监督管理部门应当自备案号生成之日起5日内在国家药品监督管理局网站上统一公布有关信息，供社会公众查询。审评时限缩短，备案申报更加便捷。同时，《山东省中药配方颗粒管理实施细则》中规定了备案管理程序及要求，明确了备案审查要点，重点关注其生产中药配方颗粒用中药材信息(包括基原、产地等)、质量标准是否与国家或山东省公示的标准一致、各项工艺参数是否研究确定、辅料及包材在国家药品监督管理局药品审评中心登记状态是否为“A”等内容，确保实现全过程质量可控。目前，中药配方颗粒上市备案审查仍属于新事项审查工作，具有新要求、任务量大、时限紧的特点，一旦申报企业数量增加，省级药品监督管理部门将面临新挑战。

3 备案审查发现的问题与思考

3.1 特殊中药材制成配方颗粒的可行性

3.1.1 矿物贝壳类药材 中药配方颗粒虽然具有良好的配方灵活性，但是存在饮片单煎影响复方疗效的争议[4]。尤其是像龙骨、磁石、生石膏等矿物类，及瓦楞子、牡蛎等贝壳类中药传统饮片，大多数以钙元素为主，并含有铜、铁、锰等多种微量元素[5]，因此经水加热提取、分离、浓缩、干燥、制成颗粒后，其出膏率较低(一般低于2%)，一定程度上会影响有效成分的溶出和测定。在微量元素含量上，同品种的配方颗粒与其中药饮片存在一定差异[6]，难以评价其与中药饮片的等效性。

3.1.2 毒性药材 全蝎、蜈蚣等毒性药材，大多尚未在法定标准中建立所含毒性成分的含量测定或限量检测项，并且含毒性药材的中成药毒性的大小受毒性成分含量、制备工艺、给用途径、处方配伍解毒、可能影响药物成分吸收利用的辅料等多种因素影响[7]。这些毒性药材在传统中药煎煮过程能够通过发生化学反应起到减毒作用[8]，但制成单味配方颗粒后，其用药安全性有待评估。

3.1.3 打粉药材 三七、川贝母、珍珠母等药材，传统使用方法为打粉冲服或打粉外敷[9]，若采用打粉中药饮片直接加辅料制成配方颗粒，一方面这种制备方法与《技术要求》中提出的“中药配方颗粒的制备，除成型工艺外，其余应与传统汤剂基本一致，即以水为溶媒加热提取，采用以物理方法进行固液分离、浓缩、干燥、颗粒成型等工艺生产”不相一致，其制成配方颗粒的可行性还需要进一步评估；另一方面目前市面上销售的打粉中药仍存在贮存易吸潮霉变、标准混淆、粉末等级不明确、有效成分和毒性物质的溶出量同时增大等问题[10]，大大影响配方颗粒的质量可控性。

3.2 辅料用量影响 目前，国家及各省公布的药品标准中，因规定了干浸膏出膏率要求，因此对辅料用量的要求为“适量”，暂未对辅料具体用量做其他相关要求。试点期间，企业将没药、血竭等中药材制成配方颗粒时，出现了饮片投料量较少、辅料加入量过多的问题。一些出膏率低的中药材，如矿物贝壳类，同样存在辅料用量过大的问题。现代药物制剂正在不断向剂量小、高效、长效、毒副作用小的方向发展，而药用辅料加入量过多，可能导致患者服药剂量增加，对药物溶出度、药物稳定性及生物利用度等也会产生影响[11]。对于一些干浸膏出膏率低或临床用法用量较少的中药材在研究其制成配方颗粒时，应考虑辅料用量带来的影响。

3.3 多剂量包装开启后稳定性 多剂量包装的中药配方颗粒，在临床使用过程中大多是以重新包装的方式进行调剂，即从原包装中移出并置于另一个包装(通常是一个更小的包装)中。现常用的调配方法有手工调配和机械调配两种方式。机械调配由智能化调配柜完成，在调配过程中需要中药师取下药罐插入调配机的接口中，调配好后，还需再将药罐插回到药柜[12]。这一环节使得药罐中的颗粒剂不能一直处于完全密闭的状态，与手工调配同样存在多次的开启和关闭的问题。因此，两种调配方式均有可能会增加多剂量包装的中药配方颗粒污染、物理化学降解、变质等风险，尤其是对于一些临床使用频率较低的品种风险更大。

4 贯彻全过程监管的展望

虽然中药配方颗粒备案资质开放，但并不代表配方颗粒行业门槛降低，《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》中明确规定了严格的上市条件、生产企业准入要求等。中药配方颗粒生产备案对原辅料来源、生产过程控制、质量标准、直接接触药品的包装材料等可影响产品质量的全过程提出了明确的要求，对影响中药配方颗粒质量的关键因素如药材的来源和执行的质量标准提出了具体要求，充分体现了全过程监管的质量监管理念。如对于药材来源部分，要求明确所用药材的基原和产地，从原材料的进入环节尽量保障中药配方颗粒物质基础的一致性；对于执行的质量标准，明确规定需要执行国家标准或地方标准。但是，除了质量标准外，中药配方颗粒的标准化仍然存在一些障碍，包括安全性、稳定性、功能主治、不良反应等尚未明确，实现中药配方颗粒全过程质量监管仍存在很大的改进空间。

4.1 应用新方法、新技术，保证安全有效 在研究中药配方颗粒时，可选择高灵敏度、高选择性的新方法、新技术、新设备来提升中药配方颗粒全方位、多角度的质量控制，如信号增强法、杂质排除法、多相分离机理、代谢组学技术等[13]，充分研究评估中药饮片或药材，尤其是矿物类、贝壳类、毒性药材、珍贵药材、打粉中药等特殊药材制成中药配方颗粒的可行性，以及药用辅料的种类选择、用量和质量控制。通过持续开展质量控制研究和临床疗效研究，进一步关注其配伍、药效、毒性、吸收与代谢等研究，以确认其能够与传统中药材或中药饮片相比具有同等或更好的疗效[14]，为制定国家或省级药品标准、建立科学的技术审查体系提供依据。

4.2 探讨稳定性研究，消除隐藏风险 对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”[15]。国际上对于多剂量包装药品在首次开启后、临用现配药品、重新包装药品、药物配制后的使用期限也作出了比较系统的规定，如根据《美国药典》(USP)药品经重新包装后，稳定性不同于原包装药品，不能使用原包装有效期，要求应根据生产企业和药典凡例提供的信息确定适宜的使用期限[16]。建议根据中药配方颗粒药材特性及临床使用情况，制定合理的包装剂量，并针对大剂量包装进行开启后稳定性试验研究，确定开启后使用期限、贮藏条件等，全面保障中药配方颗粒多剂量包装规格的安全性、有效性及质量可控性。

4.3 建立药材种植基地，实现源头把控 中药材资源评估有助于促进中药工业原料药固定产地和全程可追溯[17]，《管理细则》中明确提出应当优先使用来源于中药材种植养殖基地的中药材，提倡使用道地药材。因此，建议从种植源头把控中药材质量，进行充分的中药材资源评估，在条件允许的情况下，可建立企业自己的中药材种植基地，从而保证本企业生产中药配方颗粒所使用的中药材资源产量和质量。

5 结语

随着健康中国战略的实施，中医药在治未病中的主导作用、重大疾病防治中的协同作用、疾病康复中的核心作用不断彰显。尤其是在抗击新冠疫情中，中医药发挥了重要作用，使得中医药在疾病防治中的疗效日益得到国际社会的接受。中药配方颗粒实施备案管理，是我国中药改革发展的重要趋势和方向。基于现阶段所取得的成绩，我们仍然需要继续完善相关标准及法律法规，不断加强中药配方颗粒新工艺、新技术、新辅料、新装备的研究，特别是质量保障关键技术研究以及智能制造产业化，全面提升中药配方颗粒的产品质量。