胶态二氧化硅对盐酸莫西沙星片的影响

付清爽，高延岭，魏彦军，杜子坤

(1.山东齐都药业有限公司，山东 淄博 255400;2.齐都医院，山东 淄博 255400)

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物，是一种新型的第4代8-甲氧基喹诺酮类药物，首先在德国和美国上市，我国已批准进口，上市的剂型有片剂、胶囊剂及注射剂。盐酸莫西沙星既保留了良好的抗革兰阴性菌活性，又具有较强的抗革兰阳性菌、厌氧菌、支原体和衣原体等活性。此外，盐酸莫西沙星因具有口服吸收好、绝对生物利用度高、抗耐药性强、副作用小、安全性高等优点，得到临床的广泛应用，发展前景良好[1]。

胶态二氧化硅(colloidal silica)是一种流动性好的白色粉末，具有粒径小，比表面积大、孔隙多等特点。胶态二氧化硅表面富含羟基，接触角很小，使得其拥有良好的亲水性能。添加胶态二氧化硅可有效提高药物制剂尤其是片剂的质量和药品性能，大幅提高了药品的市场竞争力。胶态二氧化硅质量稳定，无配伍禁忌，在药物制剂中的应用已受到越来越多的关注[2]。本研究主要通过对胶态二氧化硅的用量、过筛的目数以及混合的时长对盐酸莫西沙星片质量的影响剂型研究。

1 仪器与试药

1.1 仪器 BSL-100料斗混合机(重庆瀚威迪科技有限公司);ZP10A旋转式压片机(北京国药龙立科技有限公司);SY-3片剂多用测定仪(上海黄海药检仪器有限公司);BT-1001智能粉体特性测试仪(丹东百特仪器有限公司);Labcoating I型高效包衣机(深圳市信宜特科技有限公司);PL403电子天平[梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司];UDT-812A-12通用溶出仪[禄根仪器(镇江)有限公司]；UV-2600紫外-可见分光光度计(日本岛津公司)。

1.2 试药 盐酸莫西沙星(山东齐都药业有限公司，批号：200101)；微晶纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：210406)；预胶化淀粉(山东聊城阿华制药股份有限公司，批号：20200915)；交联羧甲纤维素钠(江西阿尔法高科药业有限公司，批号：20210301)；胶态二氧化硅(Evonik Operations GmbH，批号：150022814)；硬脂酸镁(山东聊城阿华制药股份有限公司，批号：20210104)。

2 方法与结果

2.1 盐酸莫西沙星片制备 将盐酸莫西沙星、微晶纤维素、预胶化淀粉及胶态二氧化硅共同过筛。加入交联羧甲纤维素钠后进行第一阶段混合，混合转速为12 r·min-1。加入硬脂酸镁后进行第二阶段混合，混合转速为12 r·min-1，混合3 min。胶态二氧化硅的用量、过筛的目数以及第一阶段混合的时长详见表1。

表1 关键工艺参数表

使用ZP10A旋转式压片机分别对9批物料进行压片。使用Labcoating I型高效包衣机分别对9批片芯进行包衣。

2.2 主要质量指标检测方法

2.2.1 松密度(D0) 松密度(固定体积法)：采用BT-1001智能粉体特性测试仪检测粉体松密度。取过量的待测样品自由流入已知容积和质量的不锈钢量杯直至溢出。以接触并垂直于样品接收杯顶部的刮刀，小心刮平杯顶，应避免压紧或刮出杯内粉末，清除附着在样品接收杯外壁的粉末，精密称定杯中粉末的质量。平行测定3次，以平均值作为测定结果。

2.2.2 振实密度(Df) 振实密度(固定体积法)：采用BT-1001智能粉体特性测试仪检测粉体振实密度。取过量的待测样品自由流入已知容积和质量的加盖不锈钢量杯。以每分钟50次的振实频率，使加盖量杯连续振实600次。移除杯盖，以接触并垂直于样品接收杯顶部的刮刀，小心刮平杯顶，应避免压紧或刮出杯内粉末，清除附着在样品接收杯外壁的粉末，精密称定杯中粉末的质量。平行测定3次，以平均值作为测定结果。

2.2.3 休止角 采用BT-1001智能粉体特性测试仪检测粉体休止角。休止角θ可用来反映颗粒的流动性，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可满足生产过程中的流动性要求。向漏斗中加入一定质量的颗粒，使其自然流下，测定分体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角。平行测定3次，以平均值作为测定结果。

2.2.4 粉末压缩性 粉末粒子间相互作用不仅影响粉末的堆积性质，还影响粉末的流动性。因此，堆密度和振实密度的差异，能够有效评估粉末粒子间相互作用的相对重要性，也常用作粉末流动能力参数，如卡尔指数。

根据公式(1)计算卡尔指数。

卡尔指数=(振实密度-堆密度)/振实密度×100%

(1)

卡尔指数反映了粉体的流动性，压缩度小于20%时，粉体的流动性好，卡尔指数增大时流动性下降[3]。

2.2.5 硬度、脆碎度与崩解时限 取片芯10片，采用SY-3片剂多用测定仪，检测片剂硬度。按《中国药典》2020年版(四部)0923片剂脆碎度检查法[4]，检测片剂脆碎度。按《中国药典》2020年版(四部)0921崩解时限检查法[4]检测片剂崩解时限。

2.2.6 片重差异 按《中国药典》2020年版(四部)制剂通则中0101片剂项下的重量差异检查法[4]，取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，即得。

2.2.7 溶出曲线 按《中国药典》2020年版(四部)0931溶出度与释放度测定法[4](第二法)，以盐酸溶液(9 mL盐酸用水稀释至1 000 mL)900 mL作为溶出介质，转速为50 r·min-1。分别于5、10、15、20和30 min取样，过滤，取续滤液测定盐酸莫西沙星的含量，计算累计溶出百分比。

2.3 结果 对9批颗粒的休止角、堆密度及振实密度分别进行检测，对9批片芯的硬度、脆碎度、片重差异及崩解时限进行检测，并对9批薄膜衣片的溶出曲线进行检测，结果汇总见表2～3、图1。

表2 试验数据汇总

表3 溶出曲线数据汇总

图1 各批制剂的溶出曲线

3 讨论

3.1 胶态二氧化硅用量对盐酸莫西沙星片质量的影响 通过对YP1、YP2、YP3进行对比，可知随着胶态二氧化硅用量的增加(0.5%→1.0%→1.5%)，盐酸莫西沙星片颗粒的流动性，明显改善；盐酸莫西沙星片的硬度明显增加，脆碎度、片重差异减小；并能够加快崩解促进溶出。可知胶态二氧化硅的用量在0.5%～1.5%范围内，提高胶态二氧化硅的用量，对提升盐酸莫西沙星片质量有积极作用。胶态二氧化硅粒径很小，药物粒子之间可充分容纳胶态二氧化硅微粒，这种填充方式降低了药物粒子之间的相互作用力，使得药物流动性能提升，可起到润滑、助流作用。胶态二氧化硅表面富含羟基，接触角很小，使得其拥有良好的亲水性能，因此可以加快片剂崩解，加快溶出。

3.2 胶态二氧化硅过筛目数对盐酸莫西沙星片质量的影响 通过对比YP3、YP4、YP5、YP6进行对比，可知随着胶态二氧化硅过筛所用筛网孔径的减小(10目→20目→30目→40目)，盐酸莫西沙星片颗粒的流动性，明显改善；盐酸莫西沙星片的硬度明显增加，脆碎度、片重差异减小；并能够加快崩解促进溶出。可知减小胶态二氧化硅过筛所用筛网孔径，对提升盐酸莫西沙星片质量有积极作用。胶态二氧化硅本身容易成团，单独过筛往往很难将其分散，故一般选择与其他原辅料一起过筛，既能保证胶态二氧化硅的分散效果，又可以将其与原辅料进行初步的混合。选择合适的过筛目数尤为重要，孔径较大的筛网，无法将胶态二氧化硅彻底分散开，导致未分散部分的胶态二氧化硅无法发挥作用。选择孔径较小的筛网，又会影响过筛的效率。

3.3 胶态二氧化硅混合时间对盐酸莫西沙星片质量的影响 通过对比YP3、YP7、YP8、YP9进行对比，可知随着胶态二氧化硅混合时间的延长(5 min→10 min→15 min→20 min)，盐酸莫西沙星片颗粒的流动性，明显改善；盐酸莫西沙星片的硬度明显增加，脆碎度、片重差异减小；并能够加快崩解促进溶出。可知混合时间在5～20 min内，增加胶态二氧化硅混合时间，对提升盐酸莫西沙星片质量有积极作用。只有保证胶态二氧化硅与其他原辅料充分接触混合混匀，才能保证胶态二氧化硅发挥出其作用。此外，混合过程中也有利于进一步分散胶态二氧化硅中的细小团聚体。

3.4 总结 盐酸莫西沙星片主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。盐酸莫西沙星片口服后吸收迅速，绝对生物利用率约91%[5]。盐酸莫西沙星片在呼吸道感染治疗方面具有明显优势，而呼吸道感染的治疗占世界抗菌用途的60%[6]。

胶态二氧化硅粒径较小，比表面积大，对药物颗粒有良好的分散性，分布在颗粒表面，降低颗粒间的摩擦力，改善物料的流动性[7-9]。

盐酸莫西沙星片疗效确切，市场广阔。胶态二氧化硅提高盐酸莫西沙星片颗粒流动性，并且能够提高片剂硬度，降低片剂脆碎度，减小片重差异。此外还能够起到加快崩解，加速溶出的作用，提高盐酸莫西沙星片产品质量。