四君子汤及加味方治疗非小细胞肺癌的研究进展

刘玉才，王永锋，赵立江，庄海涛

(临沂市中心医院，山东 临沂 276400)

肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，数据显示，肺癌在全世界范围内的发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤的首位[1]。在中国，肺癌的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，据统计，2015年我国肺癌新发病例约为78.7万，死亡率病例约为63.1万，发病率和死亡率均居首位[2]。肺癌的主要组织学类型为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，约占所有肺癌的85%[3]。早中期NSCLC患者一经确诊应首选手术治疗，晚期NSCLC的治疗手段有化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等[4-5]。近年来中医药在肺癌治疗中的作用越来越受到学者们的肯定，中医药辅助治疗中晚期NSCLC显示出明显的效果，可延长患者的生存时间，提高生活质量[6]。

中医学认为，肺癌发生发展的病理基础是正气亏损，六淫之邪乘虚而入，邪毒蕴肺，导致肺气阻郁，宣降失司，气机不畅，日久而形成肺积。因此，肺癌是一种全身属虚，局部属实的疾病，虚则以肺脾气虚、阴虚为多见。肺脾同病为肺癌的主要特点，在晚期肺癌患者中表现尤为明显，故治疗上应以补气健脾为主，以达“扶正祛邪”之目的[7]。四君子汤由人参、白术、茯苓和甘草4味药组成，具有益气补中、健脾养胃之功效，是益气健脾的经典名方。近年来，临床应用四君子汤辅助治疗NSCLC取得了较好的疗效。本文就四君子汤及加味方治疗NSCLC的研究进展综述如下。

1 临床研究

1.1 提高临床疗效，改善生存质量 在晚期NSCLC的治疗中，不仅希望肿瘤病灶缩小和延长生存期，同时也注意到提高生存质量的重要性。多项临床研究表明[8-11]，四君子汤加味联合化疗药物或分子靶向药物治疗NSCLC患者能够改善患者的临床症状和生活质量、缩小肿瘤病灶，提高生存率。

1.1.1 与化疗药物联用 陆青媛等[8]应用四君子汤合沙参麦冬汤加减治疗中晚期NSCLC患者，结果：观察组和对照组肿瘤病灶变化总有效率分别为63.33%和36.67%，观察组明显高于对照组；观察组生存质量提高率高于对照组，生存质量下降率低于对照组。肖玲等[10]用仙鱼汤合四君子汤加减联合GP方案治疗晚期NSCLC患者，结果治疗组疾病控制率(94.6%)明显高于对照组(75.7%)；治疗组患者生活质量评分、体重增加数量均明显高于对照组。戴京萍等[11]采用加味四君固本汤联合化疗治疗晚期NSCLC患者，结果：治疗组病灶总稳定率明显高于对照组；治疗组生活质量改善率及稳定率均高于对照组；治疗组一年生存率为94.2%，高于对照组的78.8%。以上研究表明四君子汤加味方联合化疗治疗晚期NSCLC具有较好疗效。

1.1.2 与靶向药物联用 王维民等[12]应用益气健脾方(化裁自四君子汤合百合固金汤)联合安罗替尼治疗二线治疗失败后的驱动基因阴性老年晚期NSCLC患者，结果治疗组中医证候总有效率、中位生存时间分别为83.3%、10.6个月，均明显高于对照组的59.1%、9.0个月。张领兄[13]应用四君子汤合血府逐瘀汤联合安罗替尼治疗晚期NSCLC患者,结果治疗组客观缓解率、疾病控制率高于对照组，治疗组中医证候积分明显小于对照组，KPS评分明显高于对照组。表明四君子汤加味联合安罗替尼对NSCLC有一定的抑制作用，可改善患者生活质量及症状，提高生存时间。

1.2 改善免疫功能 对于中晚期NSCLC患者，化疗为主要治疗手段，然而化疗会对自身免疫功能造成一定的损伤，使患者免疫功能出现不同程度的下降，患者易发生感染，影响了患者的生活质量和后续治疗。临床研究表明，加味四君子汤可有效提高NSCLC患者的免疫功能，在防治NSCLC化疗引起的免疫功能降低方面发挥着重要作用。刘云云等[14]采用加味四君子汤联合化疗治疗肺脾气虚型NSCLC患者，结果治疗组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组；治疗组患者IgA、IgG、IgM水平高于对照组。刘丽梅等[9]采用四君子汤合沙参麦冬汤加减治疗中晚期NSCLC患者，可显著升高患者的CD3+、CD4+、NK细胞的含量，且高于对照组。表明加味四君子汤联合化疗治疗晚期NSCLC患者，可有效提高患者的免疫功能。

1.3 减轻化疗引起的毒副作用 化疗是治疗晚期NSCLC的主要治疗手段，但化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，会引起诸多严重不良反应，主要有骨髓抑制、胃肠道反应、心肝肾等脏器的损害等，影响了患者的生活质量和临床疗效[15]。临床研究显示，四君子汤及加味方能够在一定程度上弥补西医治疗的不足，减轻NSCLC患者化疗引起的毒副作用。

1.3.1 减轻化疗引起的骨髓抑制 陈鑫丽等[16]观察了四君子汤加减治疗气阴两虚型中晚期NSCLC患者化疗相关的骨髓抑制的效果，结果：观察组白细胞、血小板、血红蛋白、中性粒细胞减少发生率均明显低于对照组；观察组重组人粒细胞刺激因子注射液(rhG-CSF)使用量少于对照组；观察组血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)水平均明显高于对照组。陈皎皎等[17]探讨了四君子汤加味对晚期NSCLC化疗患者骨髓抑制的影响，结果：观察组的白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板数量均高于对照组，中性粒细胞和白细胞减少发生率均低于对照组；观察组rhG-CSF使用量明显少于对照组，血清中GM-CSF和G-CSF水平均明显高于对照组。以上研究表明，四君子汤加减治疗中晚期NSCLC化疗患者，能明显改善骨髓抑制程度，降低骨髓抑制发生率，其机制可能与增加血清GM-CSF、G-CSF表达量有关。

1.3.2 减轻化疗引起的胃肠道反应 张栋等[18]应用四君子汤联合阿扎司琼治疗肺癌化疗引起的胃肠道反应，结果：治疗组和对照组胃肠道严重不良反应发生率分别为11.11%、42.22%，治疗组显著低于对照组。表明四君子汤对化疗引起的胃肠道反应具有较好的疗效。刘丽梅等[9]采用四君子汤合沙参麦冬汤加减治疗中晚期NSCLC患者，可显著降低化疗引起的胃肠道反应。

2 实验研究

2.1 调节机体免疫功能 魏丽群等[19]探讨了加味四君子汤对Lewis肺癌模型小鼠免疫功能的影响，将实验动物分为环磷酰胺组、加味四君子汤组、二者联合治疗组。结果联合治疗组的肿瘤体积明显小于环磷酰胺组、加味四君子汤组；加味四君子汤组、联合治疗组的胸腺质量与胸腺指数均明显高于环磷酰胺组；联合治疗组脾细胞内CD4+、CD8+、B淋巴细胞百分比明显高于环磷酰胺组，表明在环磷酰胺治疗基础上加用加味四君子汤可以显著抑制Lewis肺癌肿瘤生长，改善免疫功能。

2.2 抑制肺癌细胞增殖、诱导细胞凋亡 肺癌存在明显的凋亡调控异常。研究表明，四君子汤可促进Lewis肺癌小鼠模型肿瘤组织中细胞凋亡，抑制肿瘤增殖[20]。

Survivin基因对细胞凋亡、细胞周期均有调控作用，是维持细胞增殖和凋亡平衡的界面分子。研究表明，survivin在NSCLC组织中高表达，并且与NSCLC预后密切相关[21]。包素珍等[21]研究了加味四君子汤对脾气虚肺癌survivin基因的影响，结果显示，加味四君子汤组瘤体质量比对照组明显缩小，survivin mRNA水平明显降低。表明加味四君子汤可通过下调脾气虚肺癌组织survivin基因表达，抑制肺癌生长。

研究发现，天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)与肿瘤的发生、发展密切相关，其在多种肿瘤细胞的凋亡过程中表达下调，很多药物可以通过调节caspase-3的蛋白表达而调节细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的目的。丛培玮等[22]探讨了四君子丸对Lewis肺癌小鼠肿瘤组织细胞caspase-3表达的影响，结果显示，四君子丸能够显著提高Lewis肺癌小鼠模型肿瘤组织中caspase-3的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡。

位于线粒体外膜上的Bcl2家族蛋白在凋亡基因调控中起着重要作用，Bcl2可抑制细胞凋亡，Bax可促进细胞凋亡，在肺癌中往往有Bcl-2蛋白过度表达，而Bax蛋白表达降低。宋军等[23]研究了四君子丸对Lewis肺癌小鼠肿瘤组织Bax和Bcl2表达的影响，结果显示，四君子丸能够使Bax的蛋白表达水平显著升高，Bcl-2的蛋白表达水平显著降低。表明四君子丸能够干预Lewis肺癌小鼠模型肿瘤组织中Bax和Bcl2的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡。王致红等[24]研究表明，四君子汤联合吉非替尼对非小细胞肺癌PC9细胞具有协同抑制作用，其协同作用机制可能与诱导细胞凋亡及阻滞G2/M期有关。

2.3 抑制肺癌细胞转移 Fas和Bcl-2是两个与细胞凋亡相关的重要调节基因，Fas能够促进细胞凋亡，而Bcl-2则可抑制细胞凋亡，其在肺癌的发生发展、转移过程中发挥着重要作用[25]。李小东等[25]探讨了加味四君子汤对脾气虚肺癌转移小鼠的的干预作用，结果显示，应用加味四君子汤组，Fas mRNA表达上调，Bcl-2 mRNA表达下调，肺转移结节减少，表明加味四君子汤可通过促进Fas mRNA的表达及抑制Bcl-2 mRNA的表达，从而抑制肺癌转移。

在肿瘤转移过程中，缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和CXC型趋化因子受体4(CXCR4)的作用尤为重要。在肺癌等多种肿瘤组织中，淋巴结有转移组HlF-lα的表达强度显著高于无淋巴结转移组。另外HIF-lα还可以强力诱导CXCR4，在转移肿瘤细胞的定向迁移中起到关键作用[26]。李恒楠等[26]研究了加味四君子汤对Lewis肺癌小鼠的作用，结果显示，加味四君子汤组能显著降低肺癌小鼠组织中的HIF-1α、CXCR4 mRNA的含量，从而抑制肺癌转移。

2.4 调节肺癌微环境 复发转移已成为肺癌死亡的主要原因，转移前微环境的形成是造成肿瘤转移的重要免疫学机制,免疫抑制和炎症是转移微环境形成的重要特征[27-28]。张铭予等[28]研究了吉非替尼与四君子汤对转移前微环境的影响，结果显示，吉非替尼可使转移前微环境趋化因子受体(CXCR1、CCR2)、致癌基因c-Kit和和炎性因子表达增加,进而诱发机体炎症反应,加剧肿瘤微环境免疫抑制现象，而四君子汤可抑制吉非替尼所致的CXCR1、CCR2、c-Kit和炎性因子表达上调。表明四君子汤可通过调控机体转移前微环境提高吉非替尼的疗效,抑制肿瘤转移,改善吉非替尼耐药。

2.5 改善肺癌恶病质 梁芳等[29]观察了四君子汤对肺癌恶病质小鼠骨骼肌萎缩的影响，结果显示，四君子汤可不同程度地缓解恶病质小鼠腓肠肌重量的下降，降低炎症细胞因子TNF-α和IL-6水平，其作用机制可能与减少部分炎性细胞因子的表达有关。

3 小结

中医认为，肺癌的发生主要为正气不足，邪气内干所致，因此扶助正气是中医药治疗肺癌的基本原则和用药选择。而在扶正抗癌治疗中，益气健脾是重要治疗法则之一，四君子汤为益气健脾的经典方，也是临床治疗恶性肿瘤的常用方剂。近年来，临床和实验研究均证实，四君子汤及加味方在治疗NSCLC方面发挥了重要作用，能够抑制肿瘤增长、改善生活质量、提高机体免疫功能、减轻化疗引起的毒副反应等。目前，四君子汤及加味方抗NSCLC的临床和实验研究虽然取得了一定进展，但仍存在一些不足：如临床研究结果大都是采用小样本量，尚缺乏大样本、多中心的随机对照研究来证实其治疗NSCLC的远期临床效果；基础研究方面，仍缺乏有关四君子汤及加味方治疗NSCLC的内在分子机制及靶点的深入研究。因此，今后应需进一步阐明四君子汤及加味方治疗NSCLC的作用机制，开展更为广泛的临床研究，为其治疗NSCLC的应用提供理论依据。