替诺福韦酯补救治疗乙型肝炎病毒感染肝硬化患者的临床效果

彭芳，郭婷，廖群，王伟新

（江西省宜春学院第二附属医院感染科，江西 宜春 336000）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染后，不同的人群会表现为不同的疾病转归形式，部分患者的病毒会出现自发清除，从而实现疾病的临床自愈。但也有部分HBV感染者会进入肝炎活动期，出现肝脏持续性损伤，随着疾病的恶化，肝脏逐渐纤维化，当肝纤维化累积到一定程度时会造成肝硬化[1]。肝硬化一旦进入失代偿期，可引起肝功能衰竭、肝肾综合征及多种严重并发症，甚至有可能危及患者生命[2]。恩替卡韦是临床治疗HBV感染肝硬化的常用药物，在抑制病毒复制活性、血清转氨酶升高等方面效果显著，但单一用药需要患者长期服用才能有效清除HBV。有研究[3]指出，在对HBV感染肝硬化患者进行常规治疗的同时，采用替诺福韦酯进行补救治疗，有助于患者及时缓解肝脏炎症，促进患者康复。基于此，本研究旨在探讨替诺福韦酯补救治疗对HBV感染肝硬化患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2017年12月至2019年1月本院收治的76例HBV感染肝硬化患者作为研究对象，通过随机数字表法分为对照组和观察组，每组38例。观察组男20例，女18例；体质量49～76 kg，平均（59.75±3.23）kg；Child-Pugh分级标准分类：B级23例，C级15例。对照组男21例，女17例；体质量48～77 kg，平均（60.06±3.11）kg；Child-Pugh分级标准分类：B级24例，C级14例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：年龄＞18岁；腹部B超或CT检查结果符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[4]中的HBV感染肝硬化诊断标准；自愿参与本研究且签署知情同意书；无严重肝肿大伴脂肪变性患者。排除标准：艾滋病；因其他病因而出现肝癌；伴有自身免疫性肝病；合并其他脏器功能严重缺损且存在精神系统疾病患者。

1.2 方法对照组予以恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团，国药准字H20100019，规格：0.5 mg×28片）治疗，每次0.5 mg，每天1次。观察组在对照组基础上予以替诺福韦酯（成都倍特药业有限公司，国药准字H20163436，规格：0.3 g×30 s）补救治疗，口服，每次0.3 g，每天1次。两组均治疗48周。治疗期间对患者进行定期随访。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能指标分别于治疗前和治疗48周后，抽取患者空腹12 h以上静脉血液，通过离心机离心处理后，将上层血清作为检验标本，并利用全自动生化分析仪检测血清中谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、清蛋白（albumin，ALB）、总胆红素（total bilirubin，TBiL）水平。

1.3.2 肝脏弹性利用超声技术对肝脏硬度进行量化，通过测量弹性横波的波速，明确肝脏的硬度，分别于患者右肋缘下测量3次，最终得到平均模量，弹性数值2.4～75.4 kPa，其数值越大表示患者肝肝硬化程度越严重。

1.3.3 肝脾超声指标分别于治疗前和治疗48周后，使用彩色多普勒超声系统检测两组患者的脾静脉内径、门静脉内径、脾厚度。

1.3.4 HBV-DNA转阴率分别于治疗12、24、48周后使用抗凝管采集两组晨起餐前（空腹时间需≥8 h）静脉血5 ml，置于-50℃环境下保存30 min后取出，室温下静置5 min，以3000 r/min离心10 min，离心半径8 cm，分离上清液，采用荧光定量聚合酶链反应检测样本HBV-DNA转阴率。

1.3.5 不良反应比较两组治疗48周内出现的不良反应，包括肌酸激酶水平偏高、腹胀腹泻、头部眩晕、恶心呕吐。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标、肝硬度值比较治疗前，两组AST、ALB、TBiL水平及肝硬度值比较差异无统计学意义；治疗后，两组AST、TBiL水平及肝硬度均低于治疗前，ALB高于治疗前，且观察组AST、TBiL水平及肝硬度值均低于对照组，而ALB高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组肝功能指标、肝硬度比较（±s）

表1 两组肝功能指标、肝硬度比较（±s）

注：AST，谷草转氨酶；ALB，清蛋白；TBiL，总胆红素

组别观察组对照组t值P值例数3838 AST（U/L）治疗前132.23±40.04132.33±40.210.0110.991治疗后67.25±14.3889.58±20.845.437＜0.001 ALB（g/L）治疗前30.54±0.7130.47±0.660.4450.658治疗后35.97±0.7433.04±0.6118.834＜0.001 TBiL（μmol/L）治疗前32.91±3.7833.03±3.130.1510.881治疗后25.06±1.3328.32±1.2411.052＜0.001肝硬度（kPa）治疗前22.45±3.1222.73±2.660.4210.675治疗后14.53±2.5418.17±2.366.472＜0.001

2.2 两组肝脾超声指标比较治疗前，两组脾厚度、门静脉内径和脾静脉内径比较差异无统计学意义；治疗后，观察组脾厚度薄于对照组，门静脉内径和脾静脉内径均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组肝脾超声指标比较（±s，mm）

表2 两组肝脾超声指标比较（±s，mm）

组别观察组对照组t值P值例数3838门静脉内径治疗前14.22±1.4114.21±1.470.0300.976治疗后10.51±0.7012.19±0.6910.536＜0.001脾静脉内径治疗前8.84±1.138.88±1.080.1580.875治疗后6.63±0.517.27±0.585.108＜0.001脾厚度治疗前50.45±3.6750.35±3.760.1170.907治疗后41.21±3.1146.05±3.466.413＜0.001

2.3 两组治疗后HBV-DNA转阴率比较治疗12、24、48周后，观察组HBV-DNA转阴率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗后HBV-DNA转阴率比较[n（%）]

2.4 两组治疗期间不良反应发生率比较治疗期间，观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗期间不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

多数HBV肝硬化患者在疾病初期症状不明显或虽有症状体征，但生化指标仅1～2项存在轻度异常；当病情发展至失代偿期时，患者不仅会产生乏力、消瘦等全身症状及食欲不振、胃肠功能紊乱等消化道症状，还可能会出现月经失调、腮腺肿大、男性性功能减退等症状，并引发急性出血、肝肾综合征、肝性脑病等并发症，甚至增加发展为肝癌的风险[5]。HBV表达水平过高是造成疾病恶化的关键因素之一，因此，改善HBV肝硬化预后的有效途径之一是及早抑制HBV的复制、增殖过程。既往研究[6]证实，对HBV感染肝硬化患者实施抗病毒治疗可有效逆转肝脏纤维化的进程，从而降低机体的炎症反应，延长生存时间。恩替卡韦、替诺福韦酯均为临床治疗乙型病毒性肝炎的主要药物，两者均属于抗病毒药物中的核苷类似物，具有抗病毒强、耐药性低等优点，能迅速抑制HBV复制、促进HBV E抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）血清学转换、延缓肝纤维化进程，但长期单一用药会导致患者出现耐药性，影响治疗效果[7-8]。

陈欣等[9]研究中，替诺福韦酯组经过48周的治疗后，TBiL水平低于恩替卡韦组（P＜0.05）；而替诺福韦酯组的ALB水平高于恩替卡韦组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明在对HBV感染肝硬化患者进行常规抗病毒治疗时，补充替诺福韦酯能明显改善患者的肝功能指标。替诺福韦酯属于一种最新的核苷酸类似物，能抑制多种病毒产生，早期主要用于临床治疗艾滋病，近年来，随着医学研究的深入，发现该药物在抗HBV方面也具有良好效果。替诺福韦酯的水溶性较强，患者口服后可迅速被吸收，在血液中降解为替诺福韦进入细胞，之后在细胞激酶磷的酸化作用下转变为替诺福韦双磷酸盐，从而对病毒聚合酶产生抑制作用，并插入病毒DNA中。在缺乏3’-OH基团的情况下，当抑制剂插入生长的DNA链时可导致HBV DNA合成受阻，从而抑制HBV的复制[10]。患者在进食时服用替诺福韦酯，可提高至少40%的生物利用度，药物在机体内转化为替诺福韦双磷酸盐后，药物半衰期约为10 h，故可1天给药1次，药物吸收后在血浆内的总浓度可在给药1～2 h后达到峰值；由于CYP450酶系不会参与替诺福韦酯的代谢，因此，极大降低了该药物与其他药物发生相互作用及不良反应的发生风险；肾小球是人体过滤替诺福韦酯的主要场所，过滤后超过70%的原形药物经尿液排出体外。此外，与阿德福韦、恩替卡韦等药物相比，替诺福韦酯的肾毒性较小，因此，可采用较大的剂量对患者进行治疗，每天300 mm的剂量既可最大限度发挥替诺福韦酯的药效，又可有效防止患者产生较大的肾毒性[11]。AST是一项评价肝功能的关键指标，当患者体内的AST升高时提示肝功能受损，预后不良；ALB是人体血浆中最主要的蛋白质，维持机体营养与渗透压，当ALB水平下降明显时，表明患者可能发生肝脏合成功能障碍；TBiL是检查肝、胆功能的关键指标之一，当TBiL水平出现病理性升高时，表明患者可能出现肝炎、肝硬化等病症[12-13]。本研究结果显示，观察组AST、TBiL水平及肝硬度、门静脉内径、脾静脉内径、脾厚度均低于对照组，ALB水平高于对照组（P＜0.05），表明替诺福韦酯能对HBV产生有效的抑制作用，促进肝功能的恢复。此外，本研究结果显示，治疗后,观察组HBV-DNA转阴率高于对照组，不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），提示替诺福韦酯补救治疗HBV感染肝硬化患者，有利于HBV-DNA转阴，减少用药不良反应。恩替卡韦分散片可抑制病毒多聚酶的活性，但其对细胞的α、β多聚酶与线粒体γ-DNA多聚酶抑制作用偏弱，且其长期服用常见眩晕、腹部不适等不良反应[14]。而替诺福韦酯具有潜在的抗HIV-1活性，其活性成分双磷酸盐能直接与天然脱氧核糖底物竞争性结合，插入DNA中终止链，从而对病毒聚合酶发挥抑制作用[15]。同时，替诺福韦酯具有水溶性，服用过程中几乎不经胃肠道吸收，也不经CYP450酶系代谢，因此其具有良好的安全性。

综上所述，采用替诺福韦酯对HBV感染肝硬化患者进行补救治疗，能有效控制肝硬化的恶性发展，改善患者肝功能指标，提高HBV-DNA转阴率，且安全性较高，值得临床推广应用。