中药调控细胞信号通路干预气道炎症的研究进展＊

文/鲍俊达，王平，田维毅

气道炎症是机体气道黏膜及周围组织为抵抗致病因子侵袭，而产生的一种免疫防御反应。炎症相关信号通路的活化在调控促炎基因表达、促进炎性介质分泌等方面具有重要作用，与炎症反应的轻重程度密切相关。缓解气道炎症是减慢炎症性呼吸系统疾病持续恶化的重要措施。中医药在治疗炎症反应方面具有深厚的理论基础和显著的临床效果，本文就中药调控细胞信号通路干预气道炎症的研究进展进行综述，为中医药防治炎症性呼吸系统疾病提供参考。

1 中医对气道炎症的认识

中医理论体系无“气道炎症”概念，但记载有“咳嗽”“喘证”等肺系病证及其相关病机论述。《素问·至真要大论》记载“诸气膹郁，皆属于肺”，阐明了咳嗽气喘的病位在肺脏。《素问·调经论》有“气有余则喘咳上气，不足则息利少气”，表明了咳喘为肺系病症的常见症状，与气道炎症的内科学研究趋同。《金匮要略》有“膈上病痰，满喘咳吐”；《丹溪心法》有“哮喘必用薄滋味，专注于痰”，认为痰浊阻肺是肺系病症的重要病机。《景岳全书》有“实喘之证，以邪实在肺也，肺之实邪，非风寒则火邪耳”，表明感染可能是重要致病因素。当气道受到外源性和（或）内源性致病因素刺激，固有免疫系统激活，引起一系列促炎基因转录翻译、炎性细胞浸润，造成气道功能紊乱，进而导致“肺失宣降”。对此，中医理论有“清热、解毒、化痰、平喘”等基本治法用于治疗气道炎症。

2 中药调控气道炎症相关信号通路

2.1 NF-κB信号通路

核 因 子κB(Nuclear Factor-kappaB, NF-κB)家 族 包 括p65、RelB、c-Rel、p105、p100五种核因子，其能够与B淋巴细胞免疫球蛋白κ型轻链的增强子基因序列结合。NF-κB信号通路参与调控多种促炎细胞因子基因的转录翻译，在炎症反应中具有重要作用。当机体存在炎症时，NF-κB信号通路被持续活化，促炎性调节胜于抑炎性调节。因此，基于NF-κB信号通路对于探讨中药干预气道炎症的机制具有重要意义。

朴玉华等研究表明虎杖苷可以减轻哮喘小鼠支气管周围炎症细胞浸润和杯状细胞增生，降低支气管肺泡灌洗液中白细胞数量，其机制可能与下调了NF-κB信号通路有关。郑明昱等研究发现，经红景天苷干预后哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液中细胞总数、促炎因子水平显著降低，NF-κB信号通路下游蛋白p65表达降低，提示红景天苷通过调控NF-κB信号通路，发挥抑制小鼠肺部炎症的作用。柚皮素可以减轻哮喘大鼠支气管和肺组织中炎性细胞浸润，降低脂多糖诱导A549细胞的p65、p50蛋白表达，上调IκBα表达，表明柚皮素通过抑制NF-κB信号通路减轻哮喘大鼠肺组织的炎症反应。郝鹏飞等的研究表明桔梗汤总皂苷可改善COPD模型大鼠的肺部炎症，表现大鼠肺泡灌洗液中促炎介质浓度降低，同时检测到肺组织IKK2、磷酸化IKBα、NF-κB蛋白表达下降，说明NF-κB信号通路可能是桔梗汤总皂苷干预气道炎症的靶通路。有研究表明经和厚朴酚干预后，哮喘小鼠肺组织磷酸化c-Jun氨基末端激酶、NF-κB蛋白表达均有下降，气道周围炎症细胞浸润程度减轻，气道上皮细胞脱落数量减少，提示HNK可改善哮喘小鼠肺组织炎症损伤。

2.2 TLRs信号通路

Toll样受体家族(Toll-like receptors, TLRs)作为一类模式识别受体，在黏膜免疫应答中发挥重要作用，主要表现在具有免疫功能的细胞其细胞膜、内体膜上。病原相关分子模式或损伤相关分子模式通过与不同的Toll样受体结合，活化TLRs信号通路。现代研究表明TLRs信号通路与气道炎症的生理病理关系密切。

殷玉婷等采用低剂量LPS诱导小鼠气道炎症，经苜蓿素干预后小鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β水平下降，支气管周围炎性细胞浸润降低，检测发现TLR4、MyD88、NFκB p65的mRNA和蛋白表达下降，表明苜蓿素可能具有抑制气道炎症作用，主要表现在减少了促炎介质的分泌，其机制可能与抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路有关。杨艳等研究表明平喘方能够降低哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α浓度水平，上调核因子κB抑制蛋白的基因表达，提示平喘方抑制炎症作用可能与抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路活化有关。研究表明，益肺健脾方能够降低COPD大鼠肺泡灌洗液中促炎介质IL-8、IL-17、TNF-α水平，气道炎症状态得到改善，其机制可能与益肺健脾方调控下调气道和肺组织内TLR4、NF-κB蛋白表达有关。汤军华沈毅弘研究表明栀子苷能够通过TLR4信号通路发挥抗支气管哮喘幼年小鼠气道炎症的作用。

2.3 RLRs信号通路

维A酸诱导基因I样受体（Retinoic-acid-inducible gene I-like receptors, RLRs）是一类模式识别受体，能够识别入侵宿主细胞的病毒RNA，介导1型干扰素（IFN-1）基因的翻译与转录，引导机体启动适应性免疫应答反应，在抗病毒方面具有重要作用。

秦洪琼等研究表明桂枝麻黄各半汤能够下调感染流感病毒小鼠肺组织中RIG-I、MAVS、NF-κB p65的基因与蛋白表达，降低病毒FM1基因复制水平，提示桂枝麻黄各半汤可能基于此信号通路，发挥了抑制气道炎症的作用。研究表明加味五痹汤能够改善流感病毒感染造成的BALB/c小鼠支气管黏膜上皮水肿，炎性细胞浸润，其机制可能与抑制RIG-I/IFN-Ii信号过度活化，下调NF-κB表达有关。

2.4 JAK/STAT信号通路

JAK和STAT信号通路在构成细胞因子受体系统中具有重要作用，是引导炎症反应启动的重要通路之一。JAKs包含非受体型JAK1、JAK2、JAK3和TYK2酪氨酸蛋白激酶；STATs作为JAKs的底物，可与JAKs和IL-6受体的磷酸化位点连接，STATs家族能与DNA结合，介导细胞外信号传递至细胞内，与促炎基因表达调控联系起来。

郭超等研究表明苏黄止咳胶囊能够改善哮喘豚鼠肺组织的炎性细胞浸润、管腔内渗出以及支气管平滑肌细胞(RBSMCs)细胞增殖，降低肺组织IL-4、IL-5和组胺分泌，其机制可能与下调p-ERK、ERK、p-JAK2、p-STAT3、p-Akt蛋白表达有关，提示苏黄止咳胶囊基于调节JAK/STAT信号通路，抑制了气道炎症反应。王志旺等研究表明当归可以抑制肺组织JAK1及STAT6蛋白的表达。马凤娟等研究表明固本防哮饮含药血清能够降低IL-4介导的人支气管上皮细胞16HBE的IL-27表达水平，下调JAK2、STAT1蛋白表达，提示固本防哮饮可能通过抑制JAK和/STAT信号转导通路活化，降低IL-27表达而改善气道炎症。

3 总结与展望

综上，在体内、体外进行的中药单体或复方药理研究表明，通过下调NF-κB、TLRs、RLRs、JAK/STAT信号通路的表达，可减轻不同呼吸系统疾病模型中炎性细胞浸润、促炎细胞介质表达分泌等情况，展现了中药可基于调节不同炎症信号通路，达到改善气道炎症的干预效果。气道炎症的发生发展涉及多种基因和蛋白的表达，与多种致炎细胞因子的分泌有关。炎症的病变机制复杂，信号通路错杂交织，这些通路与靶点的组合既为治疗炎症增加了难度，也为中药产生抗炎作用提供了众多的可选择性和协同性。中医药治疗炎症反应通过“整体分析”与“辨证论治”相结合地方法，能够有效减少炎性细胞在气道及其周围组织的浸润，降低促炎蛋白和致炎因子的表达，减轻气道结构的病变，无论在临床实践或是基础研究中均得到了有效验证。但基于炎症反应的复杂性，中医药在调控炎症反应机制方面，仍有待更加深入地进行研究。