一例自身免疫性肝炎合并非酒精性脂肪肝男性患者6年诊治随访

朱亭亭 苟悦 孙鑫 邢枫 刘坤 刘成海 顾宏图

患者，男性，33岁，出生并居住于上海市崇明区。2014年5月18日，我院门诊检查：ALT: 60 U/L，AST: 31 U/L，TBiL: 33.25 μmol/L，腹部超声示肝内脂肪浸润，诊断为“非酒精脂肪肝”，予“复方甘草酸苷”及中药汤剂(柴胡、黄芩、泽泻、荷叶、垂盆草、鸡骨草、枳壳、陈皮、甘草)治疗后指标好转。2014年10月12日，患者出现目黄，我院查血清肝功能：AST: 364 U/L、ALT: 669 U/L、TBil: 208.05 μmol/L，血清IgG:19.5 g/L(表1)，余指标未见异常，血清肝炎病毒学标志物及自身免疫性肝病抗体均阴性。既往否认糖尿病、高血压、冠心病等慢性病史，2013年曾行疝气手术，否认输血史，否认药食物过敏史，否认长期服药史，否认饮酒史。查体：BMI: 31 kg/m2，全身皮肤黏膜及巩膜轻度黄染，腹微膨，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，无蜘蛛痣及肝掌，双下肢无肿。腹部超声示肝脂肪浸润，诊断为“急性黄疸型肝炎”，予谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、天晴甘美保肝降酶，思美泰、苦黄颗粒等对症治疗，肝功能明显改善后出院。2014年11月17日再次出现上述症状，遂再次入院。BMI: 29 kg/m2，全身皮肤黏膜及巩膜轻度黄染。肝功能：AST: 225 U/L、ALT: 735 U/L、TBil: 64.45 μmol/L，血清IgG：21.3 g/L(表1)，余正常。自身免疫性肝病抗体：ANA 1:100阳性，余同前无特殊。为明确病因，行肝组织穿刺活检，肝组织病理见图1。结合血清生化和肝组织病理结果，采用AIH综合诊断积分系统(1999年)评分为16分：ALP与正常上限倍数/AST与正常上限倍数<1.5，2分；IgG与正常值之比在1.0～1.5，1分；ANA 1:100阳性，3分；肝炎病毒标志物阴性，3分；药物史阴性，1分；平均乙醇摄入量<25 g/d，2分；肝组织界面性肝炎，3分；主要为淋巴-浆细胞浸润，1分，故该病例明确诊断为AIH。予以泼尼松龙片单药治疗：初始剂量为60 mg/d，ALT复常后逐渐减量至15 mg/d维持，半年后患者症状平稳且复查转氨酶指标仍维持在正常水平，逐渐调整剂量为5mg/d维持，随访至2017年8月，期间肝功能稳定。

治疗4年后，患者于2018年12月3日入院行第2次肝活检以明确是否达到停药指征。入院时患者无明显不适，但实验室结果显示肝功能异常，ALT 209 U/L、AST 76U/L、TBil 16 μmol/L等(表1)，自身免疫性肝病抗体均阴性，血清免疫球蛋白：IgG20.1 g/L。腹部超声：脂肪肝浸润。肝脏弹性超声示：肝脏硬度6.3 kPa(F0)，脂肪衰减314 dB/m(重度)。查体：BMI 29 kg/m2，查体未见异常。遂再次行肝组织穿刺活检，肝组织病理见图2，符合典型NASH病理特征。再次采用AIH综合诊断积分系统(1999年)评分为13分：ALP与正常上限倍数/AST与正常上限倍数<1.5，2分；IgG与正常值之比在1.0～1.5，1分；肝炎病毒标志物阴性，3分；药物史阴性，1分；平均乙醇摄入量<25 g/d，2分；肝组织界面性肝炎，3分；主要为淋巴细胞浸润，1分；其他改变(脂肪变)，-3分；对治疗的反应-复发，3分，故诊断为可能的AIH合并NASH。予阿拓莫兰、天晴甘平保肝抗炎，考虑糖皮质激素可加重NASH，故停用泼尼松龙，改用硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)50 mg/d治疗，经治疗后肝功能好转出院，嘱其调整饮食结构，控制体重，随访至今，肝功能未见明显异常。

注：A、B：小叶内肝细胞弥漫疏松化，散在较多点灶状坏死，汇管区中度淋巴细胞浸润，可见少量浆细胞浸润，汇管区轻中度界面炎(A：HE染色，40×；B：HE染色，200×)；C：汇管区及窦周轻度纤维化(Masson染色，100×)

注：A、B、C：小叶内肝细胞部分疏松化，散在点灶状坏死，腺泡III区肝细胞明显脂肪变性(大疱性脂肪变为主，约占样量40%)，汇管区中度混合炎症细胞浸润(淋巴细胞为主，伴少量浆细胞及嗜酸性粒细胞)，部分汇管区轻度界面性炎，未见明确肝细胞花环结构，胆管及血管未见明确损伤(A：HE染色，20×；B：HE染色，100×；C：HE染色，200×)；D：汇管区及肝窦内胶原沉积(Masson染色，100×)

表1 患者血清肝功能及IgG变化一览表

讨论本例青年男性患者，体型肥胖，初诊时BMI 31 kg/m2，超声提示有肝内脂肪浸润，但经抗炎利胆保肝治疗后，肝功能仍反复异常，甚至出现ALT等升高幅度近10倍上限，行肝组织穿刺活检发现患者肝内点灶状坏死，肝细胞轻度微泡脂肪变，汇管区轻中度界面炎伴淋巴-浆细胞浸润，NAFLD活动度积分(NAFLD activity score，NAS)为3分(肝细胞脂肪变1分，小叶内炎症2分，肝细胞气球样变0分)，不支持NASH的诊断。无明显可疑肝毒性药物服用史，RUCAM评分2分，药物性肝病诊断不成立。AIH综合诊断积分系统(1999年)评分16分，诊断为明确的AIH，使用泼尼松龙治疗，患者生化与免疫应答良好，提示诊断正确。然而，第二次肝活检结果出人意料，不仅肝组织汇管区炎症仍然有明显中度界面炎、小叶内点灶状坏死，且出现腺泡III区大泡性脂肪病变，肝细胞气球样变，窦周纤维化等典型的NASH病理特征，遂修正诊断为AIH合并NASH，改用免疫抑制剂AZA治疗后好转，随访至今，肝功能无明显异常。回顾该患者的诊疗过程，考虑该患者AIH合并NASH的诊断正确，属AIH的一种特殊合并类型。

研究发现，NAFLD或NASH患者可出现血清ANA的阳性，较一般人群阳性率明显上升，并与肝脏组织学损伤明显相关[1-3]。同样，也有报道约10%的AIH患者常规自身抗体检测呈阴性，而且血清IgG水平无异常[4]。然而，AIH与NASH的治疗与预后均不一致，二者需要鉴别。在治疗方面，AIH的常规方案中需要使用糖皮质激素；NASH治疗以抗炎保肝、改善生活方式、控制代谢综合征为主，由于大剂量或长期使用糖皮质激素会诱导肝细胞脂肪变性而加重NASH病情[5-6]，应慎用糖皮质激素。据报道，近1/4的成年人均有不同程度的NAFLD，其可作为基础疾病合并见于其他许多疾病中[7]。存在AIH与NAFLD的特殊类型，与单纯AIH患者相比，AIH合并NAFLD会因AIH的诊断滞后而延误病情。此外，二者重叠发病，病情易进展至肝硬化，严重影响生存率[8]。因此，在临床工作中，应仔细甄别AIH合并NAFLD的患者。

AIH合并NAFLD的诊断往往需要结合临床、生化、影像学及组织学特征[9]，其在性别、年龄、肥胖程度、肝功能、肝纤维化进展程度、初次活检肝硬化检出率等方面与单纯AIH患者相比均有明显差异[10-11]。病理上，AIH急性发病常呈现小叶中央塌陷性坏死或中央静脉周围炎等特点，需注意与NASH区分；慢性损伤则表现为汇管区中重度界面炎，伴不同程度的淋巴-浆细胞浸润以及穿入现象，肝细胞花环形成[12]。NASH多表现为腺泡III区肝细胞大泡性脂肪变性，散在性(主要为小叶性)炎症和凋亡，肝细胞气球样变性，可伴随肝窦周围纤维化，但门管区炎症较轻[13]，并且随着NASH进一步进展，会出现肝细胞脂肪变性并不明显，这一现象可能是“脂肪燃烧”后的结果[14]。除了病理上同时存在两者的典型或不典型表现外，AIH合并NAFLD患者的门静脉炎会较单纯AIH患者严重[10]。此外，AIH合并NAFLD的诊断还需结合患者的基础情况，如是否伴有代谢和心血管危险因素及并发症，患者的自身抗体与免疫球蛋白，乃至基于激素的应答反应等做出综合判断。

目前对AIH合并NASH这一特殊类型的系统研究较少，且相关指南中未明确提出，尚缺乏系统的诊疗方案。因此，需重视对此特殊类型AIH的认识。尽管AIH在男性中发病较少见，但该青年男性患者的二次肝活检AIH的诊断基本一致。首次肝活检前患者已有明显代谢综合征，影像学也提示肝内脂肪浸润，但组织学却未发现NASH证据。主要原因可能有二：一是肝穿刺活检样本误差，二是早期发病以炎症为主，而脂肪变较轻，表现不典型，难以区分。第二次肝活检目的在于评价激素治疗效果，却意外发现明显的NASH表现，主要原因可能是患者本身的糖脂代谢紊乱及激素的副作用。肥胖、脂质代谢紊乱等危险因素会增加循环中游离脂肪酸的水平，促进肝脏葡萄糖转换为脂肪酸，从而导致肝脏脂肪的过度沉积，进而促进NASH的发生[15-16]。糖皮质激素可缓解炎症，但会抑制蛋白质的合成，致高脂血症、葡萄糖耐受异常，加重代谢综合征，引起肝内脂质含量升高，诱发大泡性脂肪性变，也会导致NASH的发生。所以，对于此类AIH合并NAFLD的患者，治疗上应优先选择硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗。此外，该病例也提示我们治疗前后两次肝活检在AIH诊治过程中的价值，对于合并疾病的诊断、判断预后和停药具有重要的意义。

综上，AIH与NAFLD缺乏特异性诊断标志物，鉴别诊断在临床实践中尤为重要，虽然实验室和影像学检查有助于明确诊断，但肝活组织检查至今仍是诊断AIH、NAFLD及其重叠症的金标准。早期诊断和个体化治疗是控制疾病进展的关键，结合定期随访，根据病情需要灵活调整治疗方案，延缓疾病进展，争取病情逆转。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。