卡瑞利珠单抗或信迪利单抗联合仑伐替尼治疗肝癌的效果及对肿瘤标志物的影响

杨建奇 曹文淼 吴银霞 殷婷 邢恩明

原发性肝癌常见于40～50岁人群，是全世界第六大常见癌症，也是致死率第二的癌症。目前，全身系统治疗是肝癌患者首选治疗方案[1]。既往研究表明，免疫治疗用于晚期肝癌患者能够促进其免疫系统激活，稳定患者免疫内环境，延长患者的生存期[2-3]。卡瑞利珠单抗和信迪利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂药物，通过阻断PD-1通路有效提升患者免疫力[4-5]。本研究回顾性分析我院采用卡瑞利珠单抗、信迪利单抗联合仑伐替尼治疗肝癌患者的疗效及安全性，为后期肝癌临床用药提供理论指导。现将结果报道如下。

资料与方法

一、基础资料

选取2018年6月—2021年6月苏北人民医院收治的原发性肝癌患者95例作为研究对象进行回顾性分析，根据治疗方法将患者分为仑伐替尼组33例、卡瑞利珠组30例、信迪利组32例。仑伐替尼组男18例、女15例；年龄31～68岁，平均(52.13 ± 5.89)岁；平均体质指数(BMI)(22.56 ± 2.23)kg/m2；TNM分期Ⅱ期17例、Ⅲ期16例；Child-Pugh分级A级7例、B级18例、C级8例。卡瑞利珠组男15例、女15例；年龄36～72岁，平均(54.78 ± 6.15)岁；平均BMI(21.43 ± 2.65)kg/m2；TNM分期Ⅱ期16例、Ⅲ期14例；Child-Pugh分级：A级3例、B级18例、C级9例。信迪利组男17例、女15例；年龄33～70岁，平均(53.62 ± 6.47)岁；平均BMI(20.88 ± 2.49)kg/m2；TNM分期Ⅱ期15例、Ⅲ期17例；Child-Pugh分级：A级3例、B级19例、C级10例。三组一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：①诊断符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[6]标准；②经病理学、影像学等确诊；③TNM分期Ⅱ～Ⅲ期；④无远处转移；⑤临床资料完整。排除标准：①合并精神疾病；②合并严重肝肾功能障碍；③对研究药物过敏者；④治疗期间更换治疗方案；⑤合并其他恶性肿瘤。

二、治疗方法

(一)仑伐替尼组 给予仑伐替尼治疗。口服8～12 mg(体质量≥60 kg：12 mg，体质量<60 kg：8 mg)甲磺酸仑伐替尼胶囊(日本卫材Eisai公司，国药准字H20180052，规格：4 mg/粒)，每天1次，疗程为21 d，连续治疗2个疗程。

(二)卡瑞利珠组 给予卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗。每个疗程第1天静脉滴注200 mg注射用卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶)，用0.9%生理盐水将卡瑞利珠单抗配制成100 mL的注射液静脉滴注30 min，滴注结束后口服仑伐替尼，剂量和用法同仑伐替尼组。

(三)信迪利组 给予信迪利单抗联合仑伐替尼治疗每个疗程第1 天静脉滴注200 mg信迪利单抗注射液(信达生物制药(苏州)有限公司，国药准字S20180016，规格：100 mg(10 mL/瓶)，用0.9%生理盐水将卡瑞利珠单抗配制成100 mL的注射液静脉滴注30 min，滴注结束后口服仑伐替尼，剂量和用法同仑伐替尼组。

三、观察指标

(一)临床疗效 所有患者均在连续治疗两个疗程后的1个月内行影像检查病灶，评价标准参照实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST1.1)[7]。完全缓解(CR)：病灶完全消失；部分缓解(PR)：病灶体积减少超过30%；疾病进展(PD)：病灶体积增加超过20%或新发病灶稳定；疾病稳定(SD)：介于PD与PR之间。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

(二)肝脏生化指标检测 分别于治疗前、治疗后1个月内采集患者空腹静脉血10 mL，以3000 r/min离心10 min，收集上层血清置于-80 ℃冰箱保存待测。检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及总胆红素(TBil)，仪器使用瑞士罗氏公司Cobas 6000型全自动生化分析仪及其配套试剂。

(三)肿瘤标志物检测 采用酶联免疫吸附法检测血清甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原199(CA199)、α-L-岩藻糖苷酶(AFU)、癌胚抗原(CEA)等肿瘤标志物水平，试剂盒均购于北京百奥莱博科技有限公司。

(四)不良反应 评价标准参照通用不良事件术语标准5.0版(CTCAE v5.0)[8]，记录治疗开始至治疗后3个月内Ⅲ～Ⅴ级的肾毒性、心脏毒性和神经毒性等不良反应的发生情况。

四、统计学方法

采取SPSS 22.0统计软件分析数据。计数资料用例数(%)表示 ，组间比较行χ2检验；计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t法。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、三组临床疗效比较

三组患者ORR比较，卡瑞利珠组、信迪利组ORR分别为83.33%、81.25%，较仑伐替尼组的57.58%明显更高(P<0.05)。见表1。

二、三组肝脏生化指标比较

三组治疗后ALT、AST和TBil水平明显降低，且三组间比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后卡瑞利珠组、信迪利组ALT、AST和TBil水平与仑伐替尼组比较，明显较低(P<0.05)。见表2。

三、三组肿瘤标志物比较

三组治疗后AFP、CEA、AFU和CA199水平明显降低，三组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)；卡瑞利珠组、信迪利组AFP、CEA、AFU、CA199水平与仑伐替尼组比较，明显较高(P<0.05)。见表3。

四、三组毒副不良反应比较

三组毒副不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

讨 论

由于原发性肝癌患者缺乏典型临床症状，80%的患者确诊时已经是晚期，导致远期生存率低，预后差[9]。仑伐替尼是晚期原发性肝癌的一线治疗药物，尽管仑伐替尼能够增加晚期肝癌患者的总生存期，但单纯使用仑伐替尼的ORR仍处于较低水平，因此仑伐替尼联合其他药物治疗成为新的研究方向[10]。

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的抗PD-1人源化单克隆抗体，信迪利单抗是一种全人源抗PD-1单克隆抗体，均能选择性与PD-1受体结合，抑制其PD-1/PD-L1相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫反应，发挥良好的抗肿瘤作用。本研究发现，卡瑞利珠组、信迪利组ORR分别为83.33%、81.25%，显著高于仑伐替尼组的57.58%，提示卡瑞利珠或信迪利联合仑伐替尼治疗原发性晚期肝癌具有较好的近期疗效。现代药理学证明[11-12]，PD-1抗体通过抑制PD-1受体以及配体PD-L1/PD-L2结合，阻断其相关的信号通路，使T细胞恢复正常的免疫功能，保持其抗肿瘤特性，避免免疫逃逸，诱导肿瘤细胞死亡。目前，已有PD-1抗体被批准用于临床治疗，并取得良好的治疗效果[13-15]。

表1 三组患者临床疗效比较[n, (%)]

表2 三组患者治疗前后肝脏生化指标比较(±s)

表3 三组患者治疗前后AFP、CEA、AFU、CA199水平比较(±s)

表4 三组毒副不良反应比较[例 (%)]

PD-1抗体的亲和力主要由与PD-1决定簇的结合区域、结合面积决定，影响药物的药效、剂量及毒物作用。PD-1决定簇为卡瑞利珠单抗对PD-1具有高亲和力(Kd = 3.31 nmol/L)，信迪利单抗(Kd = 0.25 nmol/L)，抗体来源的差异将影响抗PD-1/PD-L1单抗药物抗肿瘤活性或敏感性[16]。本研究结果显示，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗之间临床疗效和肝脏生化指标之间差异无统计学意义，卡瑞利珠单抗主要与FG环、CC环结合，结合面积更大，而信迪利单抗主要与FG环结合，但其为人单抗，结合能力更强，因此两种抗体与PD-1的亲和力相近，对PD-1/PD-L1抑制能力相当，均具有良好的疗效。

原发性肝癌的发展与多种因素相关，至晚期时常伴有肿瘤标志物表达水平异常。AFP是一种来源于甲胎蛋白的糖蛋白，其表达水平能反映肝癌患者的疾病严重程度。AFU是一种具有岩藻多糖降解能力的酶，在肝癌患者血清中呈高表达，并与肿瘤大小呈正相关[17]。CEA、CA199作为常见的肿瘤标志物，在多种癌症患者血清均有高水平表达，能辅助评估肿瘤的生长[18]。本研究结果显示，治疗后卡瑞利珠组、信迪利组的AFP、CEA、AFU和CA199水平明显低于仑伐替尼组，提示卡瑞利珠单抗、信迪利单抗联合仑伐替尼能更显著地降低肿瘤标志物水平。此外，本研究三组不良反应发生情况差异无统计学意义，提示卡瑞利珠单抗、信迪利单抗联合仑伐替尼不会显著增加毒副不良反应，具有安全性。但是，由于晚期肝癌患者病情复杂，身体状况较差，在给予患者卡瑞利珠单抗、信迪利单抗联合仑伐替尼治疗时仍应加强生命体征监测，调整用药剂量以及滴注速度，提高患者治疗耐受性。

综上所述，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗两种PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗肝癌均能有效提高临床疗效，改善肝功能，并抑制肿瘤细胞生长，降低肿瘤标志物水平，不增加患者毒副不良反应，具有安全性，且卡瑞利珠单抗、信迪利单抗药物价格相对进口药物低，患者治疗成本降低，可成为肝癌治疗的新靶向免疫治疗方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。