朱陵群从心肝肾论治慢性失眠的用药规律*

王海若，阎明源，高梦霞，刘凤智，温春丽，朱陵群

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

失眠是指对睡眠时间和（或）质量感到不满足，影响日间社会功能的一种主观体验。主要症状表现为入睡困难（入睡潜伏期超30 min）、睡眠维持障碍（整夜觉醒次数≥2次）、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少（通常少于6 h），同时伴有日间功能障碍。日间功能障碍主要包括疲劳、情绪低落或激惹、躯体不适、认知障碍等[1]。国际失眠诊断的主要参考标准是《睡眠障碍国际分类》[2]，根据病程划分为慢性失眠和短期失眠，病程超过3个月为慢性失眠。失眠的中医病名是“不寐”，是以经常不能获得正常睡眠为特征的一类病证。可由情志失调、饮食不节、劳逸失度、久病体虚引起，病机是阳盛阴衰，阴阳失交，病位在心，与肝、脾、肾密切相关[3-4]。失眠患者常伴有不同程度的情绪障碍，如抑郁、焦虑和恐惧，会诱发各类心理或躯体的疾病[5-6]，影响患者的日常社会活动[4]。目前治疗慢性失眠的西药，大多数具有不良反应，并且随用药时间的延长逐渐加重，易产生依赖性、耐受和残留效应[7]。而中医药在治疗不寐上有着长久的经验，有良好的疗效，不仅没有明显的不良反应，而且可以减轻西药的副作用[8]。朱陵群教授是北京中医药大学东直门医院的主任医师，对慢性失眠的诊治具有丰富的经验，临床疗效显著。本研究基于IBM SPSS Statistics 23.0和IBM SPSS Modeler 18.0挖掘分析朱陵群治疗慢性失眠的用药规律，以期为临床治疗慢性失眠提供思路。

1 材料与方法

1.1 资料来源 以2017年9月至2019年12月北京中医药大学东直门医院脑病科朱陵群门诊案例为数据来源。西医诊断为“失眠”，中医符合《中医内科常见病诊疗指南》[9]中“不寐”的诊断标准，辨证分型为肝火扰心证、痰热扰心证、胃气失和证、瘀血内阻证、心脾两虚证、心胆气虚证和心肾不交证。共纳入102份案例，其中男性患者33例（32.35%），女性患者69例（67.65%）。

1.2 数据录入与术语规范 将数据录入Excel，录入后核查数据，以确保数据的准确性。将核对后的数据进行术语规范，依据《中华人民共和国药典》（2020版）[10]和《中华本草》[11]对中药名称、性味、归经、功效进行规范化，如“北柴胡”标准化后为“柴胡”，“生薏苡仁”标准化后为“薏苡仁”等。

1.3 数据分析 将标准化后的数据导入IBM SPSS Statistics 23.0和IBM SPSS Modeler 18.0，对中药使用频数进行统计分析，对高频药物（频数≥25）进行关联分析得出常用中药组合，通过聚类分析得出核心处方。

2 结果

2.1 辨证分型 本次研究纳入的102份病案，辨证分型主要有肝火扰心证、心肾不交证、心脾两虚证和瘀血内阻证。因脾气亏虚，脾运化水湿功能失调会导致痰湿凝聚，其基本病机在于脾虚，且患者数量少，故归入心脾两虚证。（见表1）

表1 102 份病案辨证分型

2.2 高频药物统计 本次研究共纳入102份病案，涉及125味中药，其中灯心草使用频率为100%，故未做分析，累计用药频数为2 079次，平均每份处方20味中药。频数≥25的中药28味，去除灯心草，共27味，按由大到小排列依次为炒酸枣仁、炒栀子、麦冬、龙胆、茯苓、柴胡、龙骨、丹参、石菖蒲、黄芪、醋香附、陈皮、牡蛎、黄芩、当归、淡竹叶、制远志、川芎、生地黄、枸杞子、桂枝、首乌藤、百合、地骨皮、炙甘草、白花蛇舌草、石决明。（见表2）

表2 治疗失眠高频用药（前27 味）

2.3 药物关联分析 通过IBM SPSS Modeler 18.0对124味（去除灯心草）中药进行关联分析，可显示的最大链接数80，弱链接上限15，强链接下限35，链接大小显示强/正常/弱类别，网络显示围型布局，得到中药关联规则复杂网络图（见图1）。设置最低条件支持度为10，最小规则置信度（%）为80，按置信度排序，最大前项数2，根据置信度、支持度、提升度综合指标发现，重要关联药物有龙骨-牡蛎、炒酸枣仁-牡蛎、麦冬-百合、龙骨-炒神曲、龙骨-煅磁石、黄连-肉桂、石决明-赭石、麦冬-酒女贞子、丹参-泽兰等。（见表3）

图1 中药关联规则复杂网络图

表3 重要关联药物

2.4 药物聚类分析 通过IBM SPSS Statistics 23.0对高频用药（使用频数≥25）进行聚类分析，聚类方法选择组间联接，度量标准选择Pearson相关性，得到6类：桂枝-炙甘草-黄芩-龙骨-牡蛎-炒酸枣仁-茯苓-枸杞子；柴胡-首乌藤-龙胆-地骨皮-生地黄；炒栀子-制远志；醋香附-百合-麦冬-陈皮-淡竹叶-丹参-白花蛇舌草；黄芪-当归；川芎-石决明-石菖蒲。（见图2）

图2 高频药物聚类分析树状图

2.5 验案举隅 患者，女，71岁，2018年9月5日就诊。主诉：睡眠障碍10年余。患者入睡困难，每日需服艾司唑仑2片方可入睡，易醒，每晚可睡3～4 h，早醒，白日精神差，双眼干涩，头疼，无心慌、胸闷，时常感到情绪低落，委屈想哭，心烦易怒，时有遇事紧张，盗汗，自汗，口干、口苦，喜饮，有痰难咳，脚底自觉冷感，怕冷，纳可，无腹胀，小便调，大便一二日一行，双下肢轻度浮肿。舌质暗，边红，苔黄腻，脉沉弦。西医诊断：睡眠障碍。中医诊断：不寐；辨证：肝火扰心证。治法：疏肝泻火，镇心安神。方用龙胆泻肝汤合柴胡加龙骨牡蛎汤加减。处方：北柴胡15 g，桂枝15 g，生牡蛎30 g，生龙骨30 g，炒酸枣仁20 g，炒栀子12 g，黄连6 g，肉桂3 g，玉竹15 g，白芍15 g，川芎15 g，炒神曲10 g，丹参15 g，石菖蒲15 g，葛根30 g，竹茹10 g，生地黄20 g，醋五味子15 g，生石膏20 g，炙甘草9 g，陈皮10 g，龙胆10 g。14剂，1剂/d，水煎服，早晚分服。

2诊：2018年9月19日，患者睡眠和情绪较前改善，仍有盗汗，前胸、腰部汗多，时有燥热，痰量减少，纳可，二便调。舌质红，苔微黄腻，脉沉细。予上方去炒神曲、炙甘草，加地骨皮15 g，枸杞子15 g。7剂，1剂/d，水煎服，早晚分服。

3诊：2018年9月26日，患者睡眠和情绪均有明显改善，无其他不适。

按语：患者肝气郁滞化火，扰乱心神，出现失眠，情志改变；肝阳上亢，出现头痛，两目干涩；脾气亏虚，则见疲乏无力，精神差；脾虚痰湿停聚，故有痰；而肝火亢盛伤阴，出现口干、口苦，痰难以咳出；正气亏虚伤阳，故怕冷，阳虚水湿不化，出现双下肢轻度浮肿；久病入络，导致血行不畅；舌质暗、舌边红、苔黄腻、脉沉弦、亦为肝火扰心、久病成瘀之象。故治以疏肝泻火、镇心安神，方用龙胆泻肝汤合柴胡加龙骨牡蛎汤加减。方中柴胡条达肝气而解郁，白芍酸敛肝阴、养血柔肝，龙胆、炒栀子、生石膏泻火除烦，生地黄清心火、养阴。上药合用，清泻心、肝之火，条达肝气。日久成瘀，故予川芎、丹参活血化瘀。龙骨、牡蛎重镇安神，炒酸枣仁宁心安神。对于兼证，予桂枝助阳化气，以行水湿。玉竹、醋五味子养已伤之阴。葛根生津止渴治口干。陈皮健脾，理气化痰。石菖蒲醒神益智。炒神曲健脾和胃，防龙骨、牡蛎损伤脾胃。甘草调和诸药。2诊时患者睡眠和情绪改善，痰量减少，治疗效果明显，出现了汗多和燥热感，故加地骨皮、枸杞子补肝肾之阴，清虚热。用药后取得明显疗效。

3 讨论

3.1 高频药物分析 通过对高频药物的分析可看出，对于肝火扰心证，朱陵群通过疏肝理气、清心火和泻肝火共同达到疏肝泻火之效。常用柴胡、香附疏理肝气而解郁。柴胡归肝、胆经，主肝郁胁痛，头痛头眩。《滇南本草》云：“柴胡，除肝家邪热、痨热，行肝经逆结之气，止左胁肝气疼痛。”可见，柴胡疏肝作用显著，能清郁火，对兼有头痛、胁痛等症的患者亦有止痛作用。醋香附入肝、脾、三焦经，《本草正义》云：“气结诸症，固肝胆横逆肆虐为多，此药最能调气，故濒湖谓之专入足厥阴。”《滇南本草》曰：“调血中之气，开郁”。《本草衍义补遗》：“凡血气药必用之，引至气分而生血，此阳生阴长之义也。”朱陵群常用其疏肝理气、调经止痛，用于气郁失眠兼有月经不调的患者。清心火主要予炒栀子和淡竹叶。炒栀子苦寒，《药类法象》：“治心烦懊憹而不得眠，心神颠倒欲绝”。《伤寒论》中用栀子豉汤治疗虚烦不得眠，心中懊憹[12]。淡竹叶善于泻火除烦，清热利尿，两者均有明显的改善情绪作用。泻肝火主要予龙胆草和黄芩。龙胆苦寒，入肝、胆经，长于泻肝定惊，《本草纲目》言：“相火寄在肝胆，有泻无补，故龙胆之益肝胆之气，正以其能泻肝胆之邪热也。”《医学衷中参西录》[13]云：“因肝胆有热而致病者，皆能愈之。”黄芩，味苦，性寒，归肺、心、肝、胆、大肠经，长于清热泻火，《滇南本草》云：“除六经实火实热”。肝经郁热明显，且有视物不清的患者，常予石决明平肝清热，明目去翳。另外，朱陵群在疏肝泻火的同时注意养血柔肝，常在方中加入白芍以养肝体。

心肾不交证，主要是肾水亏于下，心火亢于上，治以滋肾阴，降心火，交通心肾。朱陵群常用的养阴药有麦冬、百合、生地黄和枸杞子。麦冬、百合虽不入肾经，却善于清心，又能养阴生津。百合安神，主情志不遂所致的虚烦惊悸、失眠多梦、精神恍惚，《本草述》：“百合之功，在益气而兼之利气，在养正而更能去邪。”生地黄，入心经可清心火，入肾经可养阴生津。枸杞子养肝滋肾，《重庆堂随笔》云：“与元参、甘草同用名坎离丹，可以交通心肾。”虽有枸杞子配伍玄参、甘草交通心肾的记载，不过临床多用其滋补肝肾。交通心肾主要予制远志，《本草正》云：“远志，功专心肾，故可镇心止惊，辟邪安梦，壮阳益精，强志助力。以其气升，故同人参、甘草、枣仁，极能举陷摄精，交接水火。”此药除交通心肾外，还可安神益智，主心神不安、惊悸失眠、健忘、惊痫，《药性论》：“治心神健忘，坚壮阳道，主梦邪”。

心脾两虚证，应补益心脾；若脾虚水湿不化，则应兼以化痰利水。朱陵群常用黄芪补气升阳，茯苓、陈皮健脾化湿，灯心草和茯苓利水消肿。黄芪归肺、脾经，擅于补益脾气。茯苓宁心安神，主心悸不安，失眠健忘。《药性论》曰：“善安心神”。《日华子本草》言：“开心益智，止健忘。”陈皮理气健脾，还可燥湿化痰。灯心草除利水外，还善于清心火，《西藏常用中草药》言[14]：“清肺，降火，利尿。治心烦不寐”。对于痰蒙神窍，出现健忘、神昏的患者，予石菖蒲和远志开窍醒神。《重庆堂随笔》云：“石菖蒲，舒心气、畅心神、怡心情、益心志，妙药也。清解药用之，赖以祛痰秽之浊而卫宫城，滋养药用之，借以宣心思之结而通神明。”对于痰饮、水湿不化的患者，朱陵群常加一味桂枝，通阳化气，以温通郁遏之阳气。

对于顽固难愈的失眠，久病入络者，朱陵群常予丹参、当归和川芎活血化瘀。丹参，味苦，性微寒，归心、肝经，除活血止痛外，还能养血安神，主烦躁不安，心烦失眠，又能调经。《重庆堂随笔》言：“丹参，降而行血，血热而滞者宜之，故为调经产后要药。至补心之说，亦非如枸杞、龙眼，真能补心之虚者，以心藏神而主血，心火太动则神不安，丹参清血中之火，故能安神定志；神志安，则心得其益矣。”当归活血的同时兼以补血调经，川芎还擅于行气开郁，也常与理气药相配伍。

在辨证论治的基础上，对于实证，朱陵群常加用龙骨、牡蛎等重镇安神之品，对于虚证，加用炒酸枣仁、首乌藤等养心安神之品。龙骨镇惊安神，主惊痫癫狂、心悸怔忡、失眠健忘。《本草述》云：“龙骨可以疗阴阳乖离之病。如阴之不能守其阳，或为惊悸，为狂痫，为谵妄，为自汗盗汗。”《名医别录》：“养精神，定魂魄，安五藏”。牡蛎常用于惊悸失眠、眩晕耳鸣，《海药本草》：“能补养安神”。炒酸枣仁宁心安神，养肝，主虚烦不眠、惊悸怔忡。《本草纲目》：“酸枣仁，甘而润，故熟用疗胆虚不得眠，烦渴虚汗之证；生用疗胆热好眠。”《药品化义》[15]言：“凡志苦伤血，用智损神，致心虚不足，精神失守，惊悸怔忡，恍惚多忘，虚汗烦渴，所当必用。又取香温以温肝、胆，若胆虚血少，心烦不寐，用此使肝、胆血足，则五脏安和，睡卧得宁。”首乌藤，甘，平，入心、肝，养血安神。

3.2 药对分析 通过关联规则发现的药物组合为龙骨-牡蛎、炒酸枣仁-牡蛎、麦冬-百合、龙骨-炒神曲、龙骨-煅磁石、黄连-肉桂、石决明-赭石、丹参-泽兰、麦冬-酒女贞子。龙骨、牡蛎是重镇安神的常用药对，可育阴潜阳，引阳入阴。两药配伍，重镇以降逆，引火以归原，使焦虑尽消，心神自宁[16]。张锡纯认为，人身阳之精为魂，阴之精为魄，龙骨能安魂，牡蛎能强魄。魂魄安强，精神自足，虚弱自愈也。故对于失眠伴有明显焦虑、心神不安的患者，朱陵群常用龙骨30 g，牡蛎30 g，安其心志。石决明和赭石均擅平肝潜阳，石决明又能清肝明目，对于失眠伴有头晕、头痛的患者，加入石决明30 g，赭石30 g，疗效甚佳。麦冬、百合均有养阴生津，清心安神之效，主入心、肺经，二者相须为用，能养心阴，清心热，并略具除烦安神作用，心阴虚有热之心烦、失眠多梦等症可用麦冬15 g，百合15 g。黄连、肉桂配伍始见于《韩氏医通》之交泰丸，黄连清心火，使心火不上炎，下交于肾，肉桂温肾，使肾水不下润，上承于心，则肾水不寒，心火不亢，水火既济[17]。朱陵群强调，肉桂引火归原，用量宜轻，常用剂量为黄连6 g，肉桂3 g。丹参、泽兰均有活血调经之功效，《中医妇科治疗学》[18]中有方剂丹参泽兰饮，可理气行滞，活血祛瘀，用于妇女月经不调，有血瘀之证者。

3.3 聚类方分析 聚类方1：桂枝-炙甘草-黄芩-龙骨-牡蛎-炒酸枣仁-茯苓-枸杞子，为桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味[19]。有研究[20]表明，更年期失眠应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤加减治疗症状可明显改善，方中桂枝温心通阳，甘草合桂枝辛甘化阳，补心气，又可健脾气，资中焦，使气血生化有源；龙骨、牡蛎重镇潜敛，安神定悸；茯苓健脾利湿，又同炒酸枣仁共奏除烦燥、安心神之功；枸杞子滋补肝肾之阴，从阴中求阳。诸药合用，温补心阳，安神定悸，常用于阳虚型失眠患者。聚类方2：柴胡-首乌藤-龙胆-地骨皮-生地黄，主治阴伤烦热。龙胆泻肝火，柴胡条达肝气，生地黄清血分热邪，补已伤之阴，地骨皮助生地黄滋阴，首乌藤养血安神。诸药合用，有补有泻，泻火而不伤阴，补阴而不留邪，可用于肝郁化火，伤阴之证。聚类方3：炒栀子-制远志，远志交通心肾、安神定志，炒栀子清心火，除烦，两药配伍，可用于交通心肾，聚类方4：醋香附-百合-麦冬-陈皮-淡竹叶-丹参-白花蛇舌草，本方醋香附和陈皮理气，淡竹叶和白花蛇舌草上清心火，下利小便，丹参助淡竹叶清心除烦，百合、麦冬防清利太过伤阴。聚类方5：黄芪-当归，《内外伤辨惑论》卷中记载了当归补血汤，补血益气，治疗气血两虚的内热证，为“气血双补”代表方之一[21]。聚类方6：川芎-石决明-石菖蒲，石菖蒲入心经，开心窍，具有醒神益智、聪耳明目之功，石决明善于清肝火、益肝阴，有明目退翳之功，《本草汇言》谓川芎能“上行头目”，三药配伍，共奏醒神明目之功。

3.4 结语 中医学认为失眠是气血失和，阴阳失调，阳不入阴所致，病位在心，因实邪扰心，心神不安，或五脏虚损，心神失养[22]。基于数据挖掘分析朱陵群教授临床治疗失眠用药规律发现，不寐多从心、肝、肾论治，肝火扰心证予疏肝泻火，心脾两虚证予补益心脾，心肾不交证予交通心肾，痰饮、水湿停聚予健脾化湿，瘀血内阻予活血化瘀治疗，实证加用龙骨、牡蛎等重镇安神之品，虚证加用炒酸枣仁、首乌藤等养心安神之品。常用药物组合龙骨-牡蛎重镇安神、麦冬-百合清心安神、黄连-肉桂交通心肾、丹参-泽兰活血化瘀。聚类方除桂枝甘草龙骨牡蛎汤加味和当归补血汤外，其他方有待进一步的临床研究，以明确其疗效。