血清癌胚抗原和CYFRA21⁃1 水平与非小细胞肺癌预后相关性的Meta 分析

安文婷 陈 杰 钟飞扬 王彬宸 王 珊 廖美焱

武汉大学中南医院医学影像科 湖北 武汉 430071

肺癌是人类第二大最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的22%~23%［1］。肺癌患者的 5 年总生存率约为15%［2］。非小细胞肺癌（non‑small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的亚型，约占肺癌总病例的 80%~85%［3］。目前，已证实的 NSCLC 的独立预后指标有年龄、性别和肿瘤分期。随着无创诊断技术的飞速发展，血清肿瘤标志物逐渐成为重要的预后因素［4］。以往的研究表明，肺癌相关的血清肿瘤标志物中以癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和细胞角蛋白 19 片段（CYFRA21‑1）最为敏感，NSCLC 的死亡率与其有关［5］。然而，目前尚未见比较两者与NSCLC 不同组织学分型预后相关的Meta分析报道。本研究拟探讨血清CEA 和CYFRA21‑1水平与NSCLC 及其病理亚型预后的关系。

1 资料与方法

1.1 检索策略此Meta 分析是基于PRISMA 指南［6］进行的。检索 PubMed、Embase、Cochrane Li‑brary、Web of Science、Springer Link、中国知网和万方数据库，检索时限为建库至2020 年12 月。采用主题词和自由词结合的检索方式。英文检索词包括：NSCLC、non‑small cell lung cancer、lung adeno‑carcinoma、lung squamous cell carcinoma、CEA、car‑cinoembryonic antigen、CYFRA21 ‑ 1、cytokeratin fragment 21 ‑1、prognosis、prognostic、survival、out‑come 等；中文检索词包括：非小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、癌胚抗原、细胞角蛋白19 片段、预后、生存率、生存期、结局等。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①文献类型为回顾性队列研究；②研究对象为病理确诊的原发性NSCLC 患者；③依据文献中两种标志物的界值，将患者分为高水平组和正常水平组，检测时间为首次抗肿瘤（手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等）治疗前1 周内；④研究报道了两种标志物与NSCLC 及不同组织学分型预后相关指标的关系，如总生存期，无复发生存期及无病生存期等；⑤语言为中文或英文。

1.2.2 排除标准 ①Meta 分析、综述、病例报告、会议摘要等类型的文献；②重复发表的文献；③未能获取全文的文献；④未报道相应预后指标、联系作者也无法获取的文献。

1.3 资料提取提取资料包括第一作者、出版年份、研究持续时间、地区、组织学分型、肿瘤分期、治疗方法、两种肿瘤标志物界值的定义、高水平和正常CEA 及CYFRA21‑1 的患者总数及总生存期。

1.4 偏倚风险评价由两位研究者采用Newcastle‑Ottawa Scale（NOS）量表独立评估纳入研究的偏倚风险，如果两者出现分歧，则由第3 位研究人员再次仔细阅读文献。NOS 质量评价量表包括研究的选择性、组间可比性和结果测量，满分为9 分，5 分及以下归为低质量研究。

1.5 统计学分析采用RevMan 5.3 统计软件进行数据分析。P<0.05 被认为差异有统计学意义。计数资料以风险比（RR）及其95%可信区间（confi‑dential interval，CI）为效应量。采用卡方检验分析研究结果的异质性，若I2≤50%，P>0.10，认为异质性无统计学意义，采用固定效应模型分析；反之则采用随机效应模型进行合并分析［7］。分析研究之间的异质性来源，必要时进行亚组分析。采用Begg′s检验进行发表偏倚检验，如果P≤0.1，则拒绝无发表偏倚的原假设。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征和偏倚风险评价结果本文共纳入 16 项回顾性队列研究［5，8‑22］，包括来自 7个国家的 3 601 名NSCLC 患者，日本6 项、中国4项、韩国 2 项、意大利 1 项、德国 1 项、波兰 1 项和西班牙 1 项。其中 4 项研究仅包含 CYFRA21‑1 的相关分析。少数研究有无复发生存期及无病生存期的相关分析。纳入文献的基本特征及偏倚风险评价结果见表1。

表1 纳入文献的基本特征和偏倚风险评价结果

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 CEA 和 CYFRA21‑1 预 测 NSCLC 患 者 2年总生存期的比较 有12 项研究报道了CEA 水平与2 年总生存期的关系，16 项研究报道了CYFRA21‑1 水平与 2 年总生存期的关系，各研究结果间有较高异质性（CEA：I2=65%，CYFRA21‑1：I2=83%），采用随机效应模型分析。结果显示，CEA 和 CYFRA21‑1 水 平 与 患 者 2 年 总 生 存 期 之间存在显著相关性，CEA 高水平者较正常水平者2年总生存期短（RR=0.80，95%CI：0.69~0.93，P=0.003 2）（图 1），CYFRA21‑1 高水平者较正常水平者 2 年总生存期短（RR=0.61，95%CI：0.50~0.73，P<0.000 01）（图 2）。

图1 CEA 高水平与NSCLC 患者2 年总生存期关系的森林图

图2 CYFRA21⁃1 高水平与NSCLC 患者2 年总生存期关系的森林图

2.2.2 CEA 和 CYFRA21‑1 与 NSCLC 患者 2 年总生存期关系的亚组分析 如表2 和表3 所示，对4 种常见的人群及临床特征进行亚组分析，包括地区、样本量、治疗方法和肿瘤分期。CEA 对NSCLC 患者2 年总生存期预测的亚组分析显示，在Ⅲ~Ⅳ期NSCLC 患者中差异有统计学意义（P=0.04），Ⅰ~Ⅱ期NSCLC 患者中差异无统计学意义（P=0.07）；在接受手术治疗的患者中差异有统计学意义（P=0.04），非手术治疗的患者中差异无统计学意义（P=0.11）；在不同地区中差异有统计学意义。CY‑FRA21‑1 对 NSCLC 患者 2 年总生存期预测的亚组分析显示，在地区、样本量、治疗方法和肿瘤分期各亚组中差异均有统计学意义。

表2 CEA 相关的亚组分析表

2.2.3 CEA 和 CYFRA21‑1 与 NSCLC 不同组织学分型的相关性 CYFRA 21‑1 的升高与腺癌（RR=0.58，95%CI：0.37~0.90，P=0.01）和鳞癌（RR=0.82，95%CI：0.69~0.98，P=0.03）患者 2 年总生存期之间的差异均有统计学意义（图3、4）。CEA 升高与腺癌（RR=0.86，95%CI：0.77~0.97，P=0.01）2年总生存期之间的差异有统计学意义（图5），与鳞癌患者（RR=0.88，95%CI：0.73~1.05，P=0.16）2 年总生存期之间的差异无统计学意义（图6）。

图3 CYFR21⁃1 与腺癌关系的森林图

图5 CEA 与腺癌关系的森林图

图6 CEA 与鳞癌关系的森林图

2.2.4 发表偏倚 分别对血清高水平CEA 和CY‑FRA21‑1 与 NSCLC 患者 2 年总生存期的研究进行Begg′s 检验 ，P值为 0.304 和 0.096。因此，前者不拒绝无发表偏倚的原假设，后者拒绝无发表偏倚的原假设。结果如图7 所示。

图7 CEA 和CYFRA21⁃1 与NSCLC 患者2 年总生存期关系的漏斗图分析

表4 CYFRA21⁃1 相关的亚组分析表

图4 CYFR21⁃1 与鳞癌关系的森林图

3 讨论

许多文献报道 CEA 和 CYFRA21‑1 是具有高度敏感性的肺癌肿瘤标志物［5，15］。本研究汇总了这两种肿瘤标志物与NSCLC 患者2 年总生存期关联的证据，共纳入16 项回顾性队列研究，包括3 601 例NSCLC 患者，发现高水平组 CEA 和 CYFRA21‑1的2 年总生存期均明显低于正常组，这与之前的研究结 果一致［5‑15］。值得注意的是，CYFRA21‑1 与NSCLC 患者的2 年总生存期关系的RR值低于CEA 组，提示血清 CYFRA21‑1 升高较 CEA 升高更能预测NSCLC 患者的不良预后。

进一步的亚组分析可以发现CYFRA21‑1 升高在不同地区、治疗方法和肿瘤分期中均可作为NSCLC 预后不良的有效指标，样本量对其影响小。而对于CEA 来说，其预测能力会受到肿瘤分期和治疗方法的影响。血清CEA 可以预测晚期肺癌（Ⅲ~Ⅳ期）及不分期肺癌患者的2 年总生存期，而在早期肺癌（Ⅰ~Ⅱ期）中不能，这与之前CEA 和CY‑FRA21‑1 对Ⅲ~Ⅳ期NSCLC 患者预后有重要作用的结论一致［20］。另有研究表明，虽然CEA 和CY‑FRA21‑1 均与Ⅰ期 NSCLC 预后相关，但在进行多元回归分析后发现高水平的CEA 与Ⅰ期NSCLC患者预后之间的差异无统计学意义，CYFRA21‑1可作为Ⅰ期NSCLC 患者预后的独立决定因素［21］。同样，血清CEA 可以预测手术治疗后NSCLC 患者的2 年总生存期，这与之前的研究一致［11］。而在非手术治疗下不能预测。有研究表明血清CEA 和CYFRA21‑1 可以作为晚期接受多西他赛单药治疗的NSCLC 患者的预测和预后指标［12］。但也有研究称血清CYFRA21‑1 可以作为EGFR 基因靶向治疗后的 NSCLC 的预后指标，而 CEA 不能［19］。因此，可能还需对非手术治疗再进行分组才能更好地分析其相关性，由于纳入文献的局限性，本Meta 分析仅能将治疗方法分为手术与非手术两种。

本研究还分析了这两种肿瘤标志物与NSCLC不同组织学分型之间的相关性。 高水平的CYFRA21‑1 在腺癌患者中（RR=0.58）比在鳞癌患者中（RR=0.82）更能反映较差的预后。高水平的CEA 能够预测腺癌患者的不良预后而无法预测鳞癌，这与之前的研究一致［11］。这可能与鳞癌较少转移，整体生存期预后较好有关，但也不能排除纳入鳞癌患者数量太少的原因。有研究表明血清CEA 和 CYFRA21‑1 对晚期接受 EGFR 基因靶向治疗的NSCLC 患者有良好的预测和预后价值，特别是在鳞癌患者或EGFR 突变状态不明的患者中更有意义，但未进行 CEA 和 CYFRA21‑1 预测能力的分析比较［16］。目前评估肿瘤标志物与常见的NSCLC 组织学类型（腺癌和鳞癌）之间预后价值的文献还太少，还需进行更多更全面的相关研究。

本研究纳入的文献之间存在异质性，因此使用随机效应模型并进行亚组分析。在CEA 相关亚组分析中，地区、肿瘤分期及治疗方法均会影响其异质性，样本量的影响因纳入文献数量有限而结果未知。在CYFRA21‑1 相关亚组分析中，样本量和肿瘤分期对其异质性有一定的影响。

本研究存在一定的局限性。本研究只收集了中英文文章，这会导致选择偏倚；部分文献未同时分析CEA 与 CYFRA21‑1 与 NSCLC 预后的相关性，较少讨论肿瘤标志物与其组织学分型关系；大多数文献缺乏基于肿瘤标志物的5 年总生存期相关数据，因此本研究以2 年总生存期为结局指标；由于异质性的存在，本研究使用随机效应模型并进行亚组分析。

综上所述，高水平 CYFRA21‑1 比 CEA 更能预测NSCLC 患者的不良预后。高水平的CYFRA21‑1对腺癌患者不良预后的预测能力较鳞癌强；高水平的CEA 可以预测腺癌患者的不良预后而无法预测鳞癌。