工具性导向的化学生物学课程教学探索

王淑平，褚钱，孙丽萍，姚和权，徐云根

中国药科大学药学院 (南京 211198)

化学生物学(Chemical Biology)被誉为“修饰生命的化学”，是一门以化学小分子为工具探索生命现象的交叉性前沿学科[1-3]。化学生物学的核心主要体现在工具性上，即通过不断发展的化学新方法、新技术来解释和探索生物学问题。随着化学、生命科学及医学的不断发展和融合，化学生物学发展迅猛，并渗透生物医药的各个领域。化学生物学强调用化学探针和知识来探索和调控生命及其过程，利用生物技术促进化学自身的发展并衍生新理论、新反应和新技术[1- 4]。化学生物学研究理念、方法和技术已经被证明可快速推进疾病的诊断、靶点的发现和创新药物的研发[5]。因此，化学生物学是复合型、创新型药物研发人才培养的重要组成内容。作为药学类专科性学校，中国药科大学早在2008年就为药物化学专业本科生开设了化学生物学理论课程，期望通过理论课的教学来培养学生应用化学生物学知识解决相关问题的能力。经过10多年的不懈努力和实践，在教学中取得了突出的成果。同时，化学生物学还是一门发展中的学科，学科本身的前沿性、交叉性和复杂性使得该门课程的教学具备不断改革和完善进取的空间。其中，如何针对药物化学专业学生的知识结构来选择教学内容和课堂教学方式，是亟须解决的问题。课程组通过对化学生物学理论课教学的探索和实践，发现突出学科工具性特征的化学生物学课程教学有利于培养创新型药物研发人才。结合教学实践，笔者总结了工具性导向的化学生物学课程教学的经验，并对该门课程建设进行了思考和展望，以期为推进药学类专业化学生物学课程教学改革提供参考。

1 工具性导向的化学生物学教学的必要性

1.1 化学生物学的工具性特征

化学生物学是一门运用化学的理论、研究方法和手段，从分子水平去探索生物学、医学问题的新兴交叉前沿学科[1-2]。化学生物学是化学与生命科学、医药等学科交融的必然产物。自哈佛大学的Schreiber博士和Scripps研究所的Schultz博士在20世纪90年代中期提出化学生物学概念之后，大批科研工作者加入化学生物学学科的建设和推进当中[6]。经过20多年的发展，化学生物学的概念、学科涵盖的领域以及学科发展方向逐渐清晰。随着化学生物学的迅猛发展，利用化学小分子来修饰和调控细胞命运的理念被越来越多的科研工作者接受，包括《自然》(Nature)、《科学》(Science)、《细胞》(Cell)在内的多本高水平国际期刊均高度重视化学生物学新方法、新技术的发现及其在生物医药领域的应用[6]。生物医药领域也因化学生物学技术的引入而飞速发展。将化学生物学理论和技术作为“工具”来解决生物医药领域面临的问题，是今后生物医药领域关注的焦点之一。

1.2 化学生物学与新药研发

化学生物学涵盖领域较广，综合来看主要集中在两个部分：化学生物学新方法和新技术的发现；应用化学生物学方法和技术解决生命研究过程中遇到的问题。通过化学与计算机、材料等学科的融合，利用化学知识来探索和干预生命科学是化学生物学学科的本质。其中，利用化学生物学技术和方法来推进疾病的诊断、靶点的发现和创新药物的研发意义重大[5- 6]。当前，包括癌症在内的难治疾病越来越多，新药研发领域面临各种考验。如何实现疾病的“精准治疗”，如何快速获得有效的药物，是药物研发工作者面临的挑战。化学生物学新技术和新方法的引入，不论是在药物靶点发现方面还是在药物筛选方面，都将快速推进“靶向”药物的发现和研发。目前，“药物发现的化学生物学”已成为化学生物学研究领域的重要分支[7]。创新药物的研发需要化学生物学新方法和新技术的融入。

1.3 国内化学生物学学科现状

化学生物学在生命过程的研究、动态干预、疾病的诊断、创新药物研发等领域的重要作用，已引起了全球科研工作者和医药工作者的广泛关注。我国基本上与国际同步开展了化学生物学方法发展和应用，具备良好的发展基础。包括北京大学、清华大学、南京大学、浙江大学、武汉大学等在内的多所国内“双一流”大学均成立了化学生物学教育部重点实验室、化学生物学系或研究生专业[8-9]。2011年“药物化学生物学”国家重点实验室经批准在南开大学建立，标志着化学生物学学科有了自己的第一个国家重点实验室[8-9]。与此同时，国家自然基金委也高度重视化学生物学学科建设，于2018年将化学生物学确立为化学学科的二级学科[8]。其中，2007年启动的“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划项目快速地推进了药物研发新靶点的发现[10]。毋庸置疑，化学生物学的重要性已被医药研发领域高度重视，是创新药物研发人才必须具备的知识基础。

1.4 工具性导向的化学生物学教学的必要性

化学生物学主要涵盖的领域为化学生物学的方法与技术、生物大分子的化学生物学、计算化学生物学、细胞化学生物学、复杂生命体系的化学生物学、药物发现的化学生物学及应用化学生物学[1- 6]。分析其研究内容可以发现化学生物学是一门工具性学科，通过不断地发现新技术和新方法来解决生命研究过程中遇到的问题。其中，在实现疾病的早期诊断、新靶点的发现及新药物的研发中遇到的各种难题，更加需要研究者应用化学生物学知识来解决。中国药科大学旨在是培养高素质药物研发人才，提升学生解决创新药物研发过程中遇到问题的能力。化学生物学是帮助药物研发人才解决问题的有效工具，但是化学生物学本身涵盖领域广、知识点多，涉及的技术也是层出不穷。如何在有效的课堂教学时间内给学生传授对他们最有用的知识，是教师一直面对的挑战。经过多年的课程实践和摸索，笔者发现突出学科工具性特征的化学生物学课程教学，可以让学生有效地掌握最需要的化学生物学知识，有利于培养他们应用化学生物学技术和方法解决创新药物研发过程中遇到问题的能力。将化学生物学定位为工具性学科，可以很好地完善药学专业学生知识结构，是培养创新型药学人才的必然结果。

2 突出学科工具性特征的教学内容优化

2.1 化学生物学教材的局限

尽管国内外高校都高度重视化学生物学人才的培养，但是化学生物学的教学普遍存在多种问题和挑战。化学生物学是一门动态发展的前沿性学科，学科涉及内容较新、涵盖领域较广，因此教材编写难度很大。Schreiber等编写的ChemicalBiology和Vranken等编写的IntroductiontoBioorganicChemicalBiology内容翔实，是经典的化学生物学教材[8-9]。但是，其教材内容难度较大、涉猎较广、综合性强，并不适合作为药学生的教材。马林等主编的《化学生物学导论》和娄兆文等主编的《化学生物学基础教程》偏重细胞生物学和分子生物学的介绍。刘磊等主编的《化学生物学基础》则侧重化学生物学的系统知识和学科全貌，尤其突出化学生物学新方法以及学科发展趋势的介绍[8]。因此，如何结合教学对象的实际情况，设置合理的教学内容和课堂教学模式，在有效的时间内将最适合学生的化学生物学知识传授给学生还需要教师不断摸索和实践。

2.2 突出工具性和“专业特色”的教学内容优化

药物化学主要研究小分子药物的设计、合成、筛选及成药性评价，强调药物是否可以治病，对药物治疗疾病的机制涉猎较少。在“精准医学”时代，创新药物的发现需要研究者了解信号转导的调控规律、细胞命运的调控规律，寻找新的疾病诊断标志物、新的药物作用靶点和新的先导结构[11]。而这一系列新的要求，都需要药物化学专业人才掌握化学生物学知识和技能，将化学生物学作为药物研发的工具，提升创新药物研发效率。为了凸显化学生物学工具性特征，实现“因材施教”，教学团队综合考虑了《化学生物学导论》《化学生物学基础教程》和《化学生物学基础》三本中文教材的内容，同时参考ChemicalBiology和IntroductiontoBioorganicChemicalBiology两本英文教材，制作了适合药学专业学生的化学生物学课件。授课内容包括十个章节：绪论、生物正交化学、化学蛋白质组学、化学遗传学、信号转导的化学调控、化学小分子对细胞命运的调控、核酸的化学生物学、蛋白质的化学合成及功能修饰、糖的化学生物学、分子成像及生物医学应用(表1)。生物正交化学、化学蛋白质组学及化学遗传学章节涉及的技术及方法论都可作为有效的“工具”，用来解决创新药物研发过程中遇到的问题。其他章节的内容从不同的领域和角度介绍了化学小分子及探针在推进药物靶点发现、药物研发等方面的工具性特征。

表1 药物化学专业化学生物学授课内容

3 突出学科工具性特征的课堂教学模式探索

3.1 启发式的教学内容拓展

化学生物学学科本身的交叉性和前沿性需要学生对多门相应学科知识进行广泛积累，教学授课难度较高。因此，教师在授课中采取积极的启发式教学方法，期望通过知识点的延展，鼓励学生通过现有知识理解化学生物学在创新药物研发过程中的工具性特征以及优势[8,12]。以课程第三章“基于活性的蛋白质谱学技术(ABPP)”这节内容的授课为例，笔者在介绍完ABPs探针的组成以及ABPP技术的发展之后，及时引入案例，分析了ABPP技术用于天然药物分子靶点发现的策略。通过案例的介绍，让学生领会ABPP作为一种有效的“工具”，在天然药物分子靶点发现中的优势。随后，笔者又对教学内容进行了拓展，引入了蛋白降解靶向嵌合体(PTOTACs)技术和抗体偶联药物(ADC)等最新药物设计概念，并比较了ABPs探针分子与二者的结构特征。三类分子存在共性：用于识别靶点的靶向基团，用于发挥功效的功能基团以及用于连接二者的连接部位。其中靶向基团对应ABPs探针的活性基团，PTOTACs的靶蛋白结合分子，ADCs分子的单抗；功能基团对应ABPs探针的报告基团，PTOTACs的E3泛素连接酶招募配体，ADCs的小分子细胞毒物(表2)。通过比较三类分子的共性，引导学生利用化学生物学技术拓宽学生视野，寻找更多有特点的分子结构，为创新药物的研发提供新的思路。

表2 ABPs、PTOTACs和ADCs三种分子组成的比较

3.2 问题导向的课堂讨论

从本质上讲，化学生物学是一门“工具”学科。化学生物学应用化学新方法、新理论以及新技术来解决生命科学以及医药学科领域的问题。为了凸显化学生物学的工具性特征，授课教师在课堂教学中时常会提出问题，引导学生应用化学生物学知识和技能来解决这些问题[9,13]。以“化学遗传学”这章为例，笔者在介绍完正向化学遗传学方法和反向遗传学方法之后，以“天然药物分子醉茄素A靶点的发现”为例，设置了课堂讨论。教学过程中设置了问题：已知天然药物分子醉茄素A具有抑制肿瘤细胞恶性增殖的功效，请依照正向化学遗传学方法论设计方案，寻找其在肿瘤细胞中的作用靶点。学生针对问题进行分组讨论并提交方案，教师对学生提交的方案进行归纳总结。然后具体介绍化学遗传学方法在醉茄素A靶点发现中的应用。从而再引入天然产物探针分子的正向化学遗传学功能和反向化学遗传学功能，以此加深学生对化学遗传学方法论的理解(图1)。教师最后对讨论课进行总结，强调化学生物学方法论在推进创新药物靶点发现及研发进程中的重要作用。

图1 问题导向的课堂讨论实施方案

3.3 探究型的前沿文献交流

化学生物学学科的交叉性和前沿性要求教师在这门课程的讲授时刻引入学科的最新发展情况。因此，前沿性文献的引入和交流是必不可少的环节。在课堂教学中，教师常常会通过各种方式引入一些前沿性的文献来让学生了解学科发展情况，激发学生的学习兴趣[14]。例如，笔者在介绍完“生物正交反应”后，通过专题讨论课让学生了解生物正交反应的生物应用。专题讨论课前教师选定“生物大分子的动态修饰”和“化学蛋白质组学”两个主题供学生选择。学生在选定讨论主题之后，进行文献查阅。在专题讨论课上，学生分组汇报各自关注的文献，教师基于文献研究内容对所涉及生物正交反应以及研究思路进行总结(图2)。探究型的前沿文献交流使学生可以更具体地理解和应用所学的知识，并对化学生物学产生浓厚的兴趣。

图2 化学生物学专题讨论课课堂实施方案

4 突出学科工具性特征的教学效果及体会

为了有效评价教学效果，课程组在期末考试试卷中设置了两道综合题和一道开放题。综合题和开放题的设置均是“问题导向”。其中，综合题考查学生对于课程知识点的全面理解和综合应用，需要学生不局限于某一章节的知识内容，而是做到立体联结、融会贯通，应用所学到的化学生物学知识来解答。开放题的设置更加契合实际药物研发案例，涉及药物靶点的发现、创新药物研发策略等方面，旨在考查学生解决实际问题的能力，需要学生综合应用药学知识和化学生物学知识解答。在考核方式相同，期末试卷难度及题型相似的情况下，课程组对2015级、2016级和2017级药物化学专业学生的期末考试成绩进行了统计分析。结果表明，随着教学改革的逐步推进，学生成绩呈现逐年提高的趋势(图3)。其中，2015级学生成绩优秀和良好(80分及以上)的比例为36.1%，2016级为49.5%，2017级达到65.2%。这表明课程团队这三年以工具性为导向的课程教学改革，确实有助于学生提高学习兴趣，掌握化学生物学知识、增强应用化学生物学知识解决问题的能力。为了更加客观地评价教学效果，笔者还对2015级、2016级和2017级药物化学专业学生进行了问卷调查。学生普遍肯定改革内容，认为工具性导向的化学生物学教学改革不仅有助于他们对化学生物学知识和技能的理解和应用，还能提高他们综合应用专业知识解决问题的能力。

图3 药物化学专业学生期末考试成绩分析

5 小结与展望

“因材施教”是培养专业人才最有效的教学理念。如何在有限的时间内，给药物化学专业本科生传授最有用的化学生物学知识，培养他们应用化学生物学思维和方法解决药物研发过程中遇到的问题的能力，是化学生物学课程教学中亟须解决的问题。通过为期三年的初步探索和实践，笔者发现突出学科工具性特征的化学生物学课程教学与药物化学专业学生知识背景相匹配，可补充并完善学生知识结构，有效推进具有解决复杂问题能力的专业人才培养。本次工具性导向的化学生物学课程教学的改革对授课内容和课堂教学模式及方法进行了初步探索。结合药物化学专业学生背景知识，本着培养学生应用化学生物学知识解决药物研发过程中遇到的问题的能力，授课内容主要集中在化学生物学新方法和新技术部分。化学生物学方法、技术以及“解决问题”理念的引入，激发了学生浓厚的学习兴趣。因为需要“换种思路”解决问题，很多学生在课后都会自主地查阅文献和资料来拓展自己的视野。在课堂教学中，教师采用问题导向的教学方法、启发式的教学方法以及探究型教学方法与传统的教学方法相结合，既可生动有效地讲授知识，又可不断地引导学生思考。文献讨论课、专题讨论课及开放设计课的引入不仅可以引导学生稳固知识、把握学科动态，还可以培养学生应用化学生物学知识解决复杂问题的能力。化学生物学是一门新兴的前沿性交叉学科，学科涵盖领域较广并处于动态发展过程。面对一门处在发展阶段又涵盖领域较广的学科，教师准确地选择教学内容并有效地传授给学生并非易事。从最近三年教学改革的反馈结果来看，突出学科工具性特征的化学生物学教学改革取得了显著的成效，为进一步深化教学改革提供了新的思路和方向。

如何突出学科的工具性，是今后化学生物学课程教学改革的一个非常重要内容。笔者认为，教师自身素质的提高是有效推进工具性导向的化学生物学教学改革的源动力。教师需要综合分析药物化学专业乃至整个药学类专业学生的知识结构，清楚学生知道什么，需要什么。同时，教师还需要充分地了解化学生物学前沿发展动态，根据学科发展态势，有侧重点地将更适合学生的化学生物学方法和技术引入现有的教学内容。只有这样，才能保证学生学到真正有用的化学生物学技术和方法。除了教师本身素质的提高，课堂教学模式的优化也非常关键。药学专业人才化学生物学课程的教学需要围绕“解决药物发现过程中遇到的问题”开展。文献讨论课、专题讨论课及开放设计课的引入可以更好地培养学生应用化学生物学知识解决问题的能力。如何让这些课堂教学模式与传统教学模式有机结合，让学生更好地受益，是相关教师需要持续探索和努力的方向。

化学生物学的迅猛发展表明，用化学小分子干预生命的理念，将对生命科学及医药领域产生颠覆性影响。化学生物学已然成为当下医药专业人才培养的重要组成部分。然而，化学生物学教学的推进却困难重重，这主要是因为化学生物学是一门动态发展的涵盖多学科领域的前沿性交叉学科。学科本身的广度、难度及前沿性，国内外可参考的化学生物学相关教材有限导致教材编写难度大。然而，创新型医药人才需要具备化学生物学知识。笔者对药物化学专业学生化学生物学课程教学进行了初步的探索，发现工具性导向下化学生物学课程教学方向效果显著，值得坚持。包括药物化学在内的药学类专业人才培养均需围绕“解决药物发现过程中的问题”展开。突出工具性特征的化学生物学教学可以培养学生应用化学生物学思维和技术解决问题的能力。因此，编写凸显化学生物学新方法、新技术及其应用的讲义，构建凸显化学生物学工具性特征的课堂教学模式，将网络教学、虚拟实验教学和课堂教学有机结合是相关教师今后努力的方向。期望通过努力，可以为药学专业人才开展化学生物学课程教学提供参考。