维生素D联合幽门螺杆菌根治治疗促进萎缩性胃炎黏膜恢复的临床研究

范昭豪，吴青志，冯素碧

（佛山市顺德伦教医院消化内科，广东佛山 528308）

作为临床多见的消化系统疾病，慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）的 患 者 在慢性胃炎中占比较高[1]。有关研究指出，高龄与胃实质病变均会增加CAG发病率，如可早期诊断，将有效提高临床疗效，并且还能预防其发展为胃癌[2]。有研究指出，长期幽门螺杆菌（Hp）感染是CAG发病的主要原因之一[3]。虽CAG治疗的关键是对Hp感染进行根治，但已有研究证明，仅对Hp感染进行根治无法对胃黏膜损伤实现有效逆转[4]。考虑原因为相当一部分CAG患者已出现癌前病变，如细胞的肠化生与不典型增生等。报道显示，1,25-二羟维生素D3[1,25（OH）2D3]作为维生素D的活性形式，具备抑制癌细胞增殖与转移、抑制血管生成、诱导肿瘤细胞分化、推动肿瘤细胞凋亡等抗癌功能[5]。既往有研究证明，胃癌患者体内1,25（OH）2D3水平出现明显下降，且其下降水平与病情严重程度呈正相关[6]。故本研究旨在观察维生素 D3（VD3）联合幽门螺杆菌（Hp）根治治疗CAG对促进黏膜恢复的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年7月至2021年12月佛山市顺德伦教医院收治的89例CAG患者作为研究对象，按照随机数字表法分为试验组（45例）和对照组（44例）。试验组患者中男性25例，女性20例；年龄30～65岁，平均年龄（55.64±5.78）岁；病程2～25年，平均病程（9.91±1.29）年；体质量指数（BMI）18～30 kg/m2，平 均BMI（23.74±2.76）kg/m2；合并高血压6例，合并糖尿病5例。对照组患者中男性23例，女性21例；年龄28～65岁，平均年龄（53.97±5.60）岁；病程1～25年，平均病程（9.71±1.42）年；BMI 21～27 kg/m2，平 均BMI（23.96±2.55）kg/m2；合并高血压6例，合并糖尿病4例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经佛山市顺德伦教医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均对研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①均符合《中国慢性胃炎共识意见（上海，2017）》[7]中CAG的诊断标准，并经胃镜检查及活检病理确诊；②年龄18～65岁；③均于佛山市顺德伦教医院就诊并接受治疗；④测定血清1,25(OH)2D3水平＜30 ng/mL。排除标准：①合并胃癌、门脉高压伴发的胃黏膜病变或引起食管-胃底静脉曲张的血管破裂、幽门狭窄致梗阻；②合并明确上消化道活动性出血；③既往接受过食管及胃部外科手术；④伴有钙磷代谢紊乱；⑤合并严重心、肝、肾等脏器的器质性障碍或精神疾病；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦对本研究所用药物过敏者；⑧同时参与其他项目研究者。

1.2 治疗方法 两组患者均进行Hp根治治疗，采用相关共识[8]推荐的Hp根除四联方案，即标准剂量的质子泵抑制剂+铋剂+两种抗生素，治疗14 d。试验组患者在此基础上，加用VD3[国药控股星鲨制药（厦门）有限公司，国药准字H35021450，规格：400 U/粒]治疗，800 U/次，1次/d，连续服用2周。采用全自动生化分析仪（北京华科泰生物技术股份有限公司，型号：Savant-300）复测血清1,25(OH)2D3水平，如已恢复正常水平[1,25(OH)2D3＞30 ng/mL]，则停止治疗；如水平仍偏低[1,25(OH)2D3≤30 ng/mL]，则服药剂量改为400 U/次，1次/d，继续治疗2周。

1.3 观察指标 ①比较两组患者临床疗效。于治疗1个月后评估疗效，显效：胃脘部胀满或疼痛、烧心及消化不良等临床主要症状与体征消失，胃镜与活检病理组织复查显示胃黏膜慢性炎症获得明显改善，黏膜腺体萎缩、肠化生与异型增生程度均改善2个胃镜等级及以上；有效：胃脘部胀满或疼痛、烧心及消化不良等有所缓解，胃镜与活检病理组织复查显示胃黏膜病变范围缩减幅度超过一半，黏膜腺体萎缩、肠化生与异型增生程度均改善1个胃镜等级；无效：胃脘部胀满或疼痛、烧心及消化不良等均无改善，胃镜与活检病理组织复查显示胃黏膜病变范围缩减幅度不足一半，黏膜腺体萎缩、肠化生与异型增生程度均无改善[9]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②比较两组患者治疗前后胃镜病理积分。观察治疗前及治疗1个月后患者胃体大小弯、胃窦大小弯及胃角5个部位的胃黏膜病理组织改善情况，以胃镜病理积分进行评估，根据症状程度由无、轻度、中度、重度分别对应0～3分，分值越高表示病理表现越严重[10]。③比较两组患者治疗期间不良反应发生情况。不良反应包括恶心、呕吐、皮疹、便秘、味觉障碍。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验；计量资料以（x）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 试验组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前后胃镜病理积分比较 治疗后两组患者胃黏膜萎缩、肠化生、异型增生积分均显著低于治疗前，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后胃镜病理积分比较（分，x）

2.3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨论

胃黏膜固有腺体的萎缩与肠上皮化生为CAG的组织病理学特点，是临床公认的胃癌前病变之一，炎症病变多起于胃窦部，可随病情加剧渐而扩散至胃底与角切迹之间的大部分区域甚至全胃[11]。伴有Hp感染者CAG发病更快，病情更严重，且恶变风险也更高。Hp感染能利用多种影响机制诱发CAG。Hp能催化尿素分解出氨，进而产生铵离子与胃酸反应影响其正常功能，并促使H+在非正常情况下通过胃黏膜屏障侵入，对人胃上皮细胞（GES-1）造成损伤。另细胞生长也会因铵离子而受到影响，致使胃黏膜发生萎缩性病变。Hp除分泌尿素酶外还会分泌蛋白酶与磷脂酶等，会引起GES-1损伤，使致病因子对黏膜细胞的侵害作用更明显。Hp感染会促使分泌γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α等细胞因子，引起GES-1凋亡指数迅速上升。Hp感染易造成自身免疫功能异常，从而诱发自身免疫性CAG。现阶段治疗CAG主要以四联疗法居多，但耐药性、治疗期间的不良反应等均影响着临床疗效，从而升高Hp根除失败率，致使黏膜难以恢复[12]。

本研究结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，且治疗后试验组患者的胃黏膜萎缩、肠化生、异型增生积分均显著低于对照组，而两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，提示VD3联合Hp根治四联方案治疗可显著提高临床疗效，明显改善黏膜受损，且用药安全。有对自身免疫性胃炎（AIG）的相关研究指出，AIG患者VD含量显著低于健康人群[13]。近年，对VD持续深入的临床研究证明VD除对体内钙磷平衡的稳定有维持作用外，还具有免疫调控等重要作用，而1,25(OH)2D3的干预也可对GES-1形成明显的保护作用[14]。既往有报道指出，血清VD含量和Hp感染患病率呈负相关，且VD具备抗Hp的效果[15]。如VD3分解产物1（VDP1）对Hp具有选择性抑制效果，并不对其他细菌产生抑制作用。VDP1能通过破坏Hp细胞膜的结构使Hp细胞失去活性而破裂，进而发挥根除Hp的疗效。另外，1,25(OH)2D3也可以通过激活VD受体（VDR）来提升抗菌肽（CAMP）水平，而CAMP在细胞的多项重要活动里均发挥着关键功能，如机体抗菌的过程、白细胞向化学刺激物作定向移动的过程、新血管的形成与伤口愈合的过程，故VD对胃黏膜炎症具有一定的逆转作用。另一方面，除通过对Hp的抑制作用以推动胃黏膜损伤修复外，VD还能通过以下两种途径与机制发挥促进胃黏膜损伤修复的作用：受Hp感染时机体胃黏膜屏障具备重要的防御功能，而胃黏液凝胶层、底层上皮细胞与微生物群落可受VD/VDR信号通路调控，从而可发挥加强胃肠道屏障的作用；1,25(OH)2D3能诱导胸腺基质淋巴细胞生成素在GES-1中的表达，从而刺激Ⅱ型固有淋巴样细胞，以促进GES-1的增殖与损伤修复[16]。现阶段鲜有报道VD治疗CAG的药物不良反应，故机体VD处于正常水平一般不会诱发不良事件，但若长期大量摄入VD则会对机体产生损害，可引起VD过多症,甚至发生中毒，表现为头痛、厌食、血清钙及磷增加、软组织钙化、肾功能衰竭、高血压等，故需定期复查1,25(OH)2D3水平以避免VD过量摄入。

综上所述，VD3联合Hp根治四联方案治疗可显著提高临床疗效，黏膜受损改善明显，且用药安全，值得临床应用。