颅内感染患者使用多黏菌素B致皮肤色素沉着药品不良反应分析

刘 琛，白向荣，王之舟，褚燕琦，闫素英

0 引言

多黏菌素B是1947年从多粘类芽孢杆菌中分离出来的一种多肽类抗生素，临床主要用于治疗革兰阴性菌引起的感染，但由于严重的神经毒性和肾毒性，其临床应用一直受到限制[1]。近年来，多重耐药革兰阴性菌引起的严重感染越来越多[2]，多黏菌素B由于其极低的耐药性和良好的抗菌作用[3]，临床使用越来越多。多黏菌素B也是《神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识(2021版)》[4]中推荐的治疗多重耐药革兰阴性菌感染的主要药物。我院近3年使用多黏菌素B的患者中，共有5例患者发生皮肤色素沉着。本研究通过汇总分析5例颅内感染患者使用多黏菌素B致皮肤色素沉着案例的特点，探索不良反应发生的共同规律。

1 资料与方法

检索我院2019年1月1日至2021年12月31日住院使用多黏菌素B的颅内感染患者发生皮肤色素沉着的药品不良反应报告。收集患者信息，包括性别、年龄、体重、住院天数、多黏菌素B使用前的细菌培养及药敏结果、血肌酐水平、多黏菌素B用法用量、疗程、合并使用的其他抗感染药物、皮肤色素沉着发生时间等。

2 结果

共有5例颅内感染患者在使用多黏菌素B后发生皮肤色素沉着。年龄33～75岁，4例男性，1例女性。BMI正常3例，超重2例。住院时间24～103 d。致病细菌包括：鲍曼不动杆菌3例、肺炎克雷伯菌1例、铜绿假单胞菌1例，均为多重耐药菌。见表1。

5例患者多黏菌素B均参考药品说明书，采用常规剂量，即首剂100 mg，之后50 mg q12h的给药方式。剂量1.33～1.82 mg/(kg·d)。3例由鲍曼不动杆菌引起的颅内感染患者，均在静脉给予多黏菌素B的同时鞘内注射多黏菌素B，用法用量为5 mg，每天1次。患者多黏菌素B疗程7～34 d，累积剂量800～3 500 mg。在使用多黏菌素B的同时，合并使用的其他抗感染药有替加环素、碳青霉烯类、头孢菌素类+酶抑制剂复方制剂等。见表2。

5例患者使用多黏菌素B后发生皮肤色素沉着的时间在6～10 d。发生部位以头颈部为主，3例患者的色素沉着进展到全身。用药前患者的肌酐清除率为52～306 ml/min，1例患者肾功能减退。1例患者出院，4例患者院内死亡。见表3。

表1 使用多黏菌素B的患者基本情况和感染致病菌情况

表2 多黏菌素B使用情况及合并用药情况

表3 多黏菌素B使用后患者皮肤色素沉着发生情况

3 讨论

多黏菌素B在临床上主要用于多重耐药革兰阴性菌引起的肺部感染、颅内感染、泌尿系统感染等。在本研究中，多黏菌素B用于多重耐药的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌引起的颅内感染，有明确的细菌学和药敏依据。多黏菌素B对于铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌引起的颅内感染MIC均为≤0.5 μg/ml，文献中多黏菌素敏感的折点多为≤2 μg/ml[5]，提示这些细菌均对多黏菌素敏感。多黏菌素B引起皮肤色素沉着的不良反应并未在说明书中记载，需要引起临床医务人员的重视。

从用法用量的角度来看，参考多黏菌素B药品说明书，本研究中的患者多黏菌素B用法用量为每日100 mg，分2次给药。文献中报告的多黏菌素B的用量较大，一项国外研究报告多黏菌素B引起皮肤色素沉着的用法用量为75 mg，q12h和100 mg，qd[6]；另一项国外研究报告9例使用多黏菌素B发生皮肤色素沉着不良反应的患者平均用量150 mg/d[7]；国内研究报告多黏菌素B的用法用量为首剂175 mg/150 mg，之后75 mg，q12h[8]，剂量均高于本研究中的100 mg/d。文献建议多黏菌素B的常用成人剂量为1.5～2.5 mg/(kg·d)，无需根据肾功能调整剂量[9]，部分文献建议对肌酐清除率<30 ml/min的患者，剂量减少至≤1.5 mg/(kg·d)[10]。《神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识(2021版)》[4]推荐多黏菌素B治疗颅内感染负荷剂量为2.0～2.5 mg/kg，维持剂量为1.5 mg/kg，q12h。根据患者的体重计算，本研究中患者多黏菌素B的用量均低于推荐剂量。由于多黏菌素B对血脑屏障的通透性差，对于炎性血脑屏障可以透过，《神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识(2021版)》[4]建议颅内感染鲍曼不动杆菌的患者鞘内注射多黏菌素B，5 mg，每天1次，这与我院的治疗相一致。

多黏菌素B引起的皮肤色素沉着多发生在用药2周以内，也有报道发生在用药1个月或停药后。皮肤色素沉着首发部位多为头颈部，表现为弥漫性的皮肤颜色加深，部分患者会进展至全身，部分患者在停药后色素沉着可逐渐减轻[11]。本研究中多黏菌素B引起的皮肤色素沉着均发生在用药后2周以内，且以头颈部为主，3例患者皮肤色素沉着逐渐进展至全身，1例患者停药后色素沉着逐渐减轻。整体情况与文献报道一致。

多黏菌素B引起皮肤色素沉着的机制可能是多黏菌素B诱导组胺的释放和黑色素的合成[12]，多黏菌素B通过组胺释放的相关炎性介质而增强黑色素的生成；多黏菌素B与黑色素形成稳定的复合物，减少巨噬细胞对黑色素的清除[13]；多黏菌素诱导皮肤炎性过程，促使表皮朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞的增殖，真皮炎性细胞中IL-6水平升高也会促进黑色素的释放[6]。由于头颈部有较多的黑色素细胞分布，因此头颈部的色素沉着更为常见[14-15]。

综上所述，颅内感染使用多黏菌素B的患者，可发生皮肤色素沉着，多发生在用药后2周以内，以头颈部为主，需要临床更多的关注。