CXCL17调控肝细胞癌发生发展的作用机制研究进展

念家辉，浦涧

(1.右江民族医学院附属医院肝胆外科，广西百色 533000；2.右江民族医学院研究生学院，广西百色 533000)

原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第四大癌症死亡原因，是一种高发病率、高死亡率的癌症，特别好发于亚洲东部男性[1]，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在原发性肝癌中占据90%的比例。在肝细胞癌的研究进展中，趋化因子在疾病的发生发展中起着关键的作用。CXC族趋化因子配体17(CXC chemokine ligand 17,CXCL17)是一个与黏膜相关的内环境稳定趋化因子，因为其对血管生成有调控作用以及对树突状细胞和单核细胞有趋化作用而被命名，分别是血管内皮生长因子相关趋化因子1(VEGF-correlated chemokine 1, VCC-1)[2]、树突状细胞和单核细胞趋化因子样蛋白(dendritic cell and monocyte chemokine-like protein，DMC)[3]。本文将CXCL17与肝细胞癌的相关研究进展进行综述，对其临床运用以及作用机制做系统总结，有利于为进一步的应用提供丰富的理论依据。

1 CXCL17的结构与功能

1.1 CXCL17的结构人类CXCL17是一种碱性多功能分泌蛋白(pI≈10.9)，编码基因位于染色体19q13.2，CXCL17前体蛋白包含6个半胱氨酸残基，由于二硫键在结构上与CXCL8相似，并且分子结构中存在保守的Cys-X-Cys序列，该序列也是趋化因子CXC亚家族蛋白质的特征，因此CXCL17归属于细胞因子中的趋化因子CXC亚家族。CXCL17前体蛋白是由119个氨基酸组成，估计蛋白分子量为13.8 KD，前体蛋白可以在翻译后切割，从氨基末端结构域中去除了22个氨基酸(其中包含两个半胱氨酸残基)，经过这一过程人体产生11.4 KD的成熟蛋白[4]——CXCL17，成熟的CXCL17对单核细胞和巨噬细胞的趋化作用更强。

1.2 CXCL17的功能CXCL17不仅对免疫细胞具有趋化作用，还具有抗炎活性作用[5-6]，甚至对不同种类的细菌和真菌表现出抗菌活性[7]。此外，CXCL17与其他CXC趋化因子功能类似，都在血管生成中起重要作用[2]。对目前已知的基础研究和临床研究结果分析，表明CXCL17与多种肿瘤的发生发展、临床病理特征相关。由此可见，CXCL17的影响广泛，在不同类型的肿瘤细胞中发挥着不同程度的抗细胞凋亡及促癌作用，参与不同系统疾病的发生发展，尤其是在肿瘤研究中，应该关注它成为治疗靶点的可能性。

2 CXCL17与肝细胞癌

肝细胞癌的发生、发展及转移是一个多细胞、多因子共同作用的结果，但该领域的未知因素还有待探索[8]，尤其是在肝细胞癌治疗靶点的挖掘上，而且对于肝细胞癌具体的机制仍知之甚少，在这样的研究环境中，CXC趋化因子有望为肝细胞癌的临床治疗提供新的治疗靶点。与肿瘤相关的趋化因子被认为在原发性和继发性疾病中至少发挥五种生物学作用：(1)控制免疫和炎症细胞浸润到肿瘤中，尤其是在炎症期间；(2)影响肿瘤内的免疫反应；(3)调节血管生成；(4)作为自分泌或旁分泌的生长和存活因子；(5)控制肿瘤细胞自身的运动。许多CXC趋化因子的表达可能影响肿瘤进展[9]。

在基础研究中，CXCL17被首次发现时，就有研究者致力于观察其在肝癌细胞中的差异表达。我国学者对8种不同的肝细胞癌株进行研究，结果发现CXCL17在不同的肝细胞癌细胞株中的表达并不一致，SUN398的CXCL17 mRNA相对表达量最高，在其余的一些肝细胞癌细胞株SUN387、SUN449、SUN423、HepG2、PLC5中也有不同程度的表达，但是在肝细胞癌细胞株Hep3B和Huh7中却几乎不表达；此外，肝癌癌肿与癌旁组织间表达存在显著性差异，癌组织的表达量明显更多[10]。其他研究团队对肝细胞癌细胞株SMMC7721中的CXCL17表达量进行调控，发现上调人肝癌细胞SMMC7721中的CXCL17能够促进SMMC7721细胞生长、增殖和侵袭能力[11]；抑制CXCL17在SMMC7721细胞中的表达，能够在一定程度上抑制该细胞的体外增殖能力和体内成瘤能力[12]。在临床研究中，发现肝癌患者术前血、尿中的CXCL17浓度高于正常人和肝硬化患者，肝癌患者术后7天内的血、尿中CXCL17浓度要显著高于术前，肝癌组织中CXCL17的阳性率高于癌旁组织和肝硬化组织，除此之外，肝癌组织中CXCL17的表达还与癌栓形成和TNM分期相关[13]。HCC术后患者CXCL17的表达量越高，那么总生存期和无进展生存期就会越短。无论肿瘤分化程度、肿瘤大小、TNM分期、天冬氨酸转氨酶和AFP水平如何，癌旁组织中的CXCL17都是复发的良好预测因子[14]。

总之，综合以上基础实验中不同肝癌细胞株以及临床组织标本，它们都共同指向CXCL17和肝细胞癌密切相关，其有可能参与肝癌的进展和转移，甚至在肝癌分期、肿瘤大小、癌栓形成及复发等方面起到关键性作用，有潜质作为肝癌预后评估的可靠指标。

3 CXCL17对肝脏肿瘤微环境的调控作用

趋化因子通过在肿瘤微环境(TME)中招募免疫细胞，参与恶性肿瘤的免疫调控。除了调节免疫应答，趋化因子还调节血管生成和肿瘤细胞的增殖和迁移。肝癌细胞能够通过改变和维持周围生存环境，从而为自身生长、发展提供条件，肝癌细胞产生和生存的复杂环境被称为肝脏肿瘤微环境，肝脏肿瘤微环境由细胞部分和非细胞部分组成[15]。

3.1 CXCL17对免疫细胞的调控作用目前肝细胞癌的发病机制不完全清楚，但是普遍的共识认为在肝脏肿瘤微环境中，抗肿瘤免疫作用的失衡与免疫逃逸的发生明显有关。趋化因子对于引导免疫细胞迁移至关重要，正常情况下趋化因子可以产生并提供有效的抗肿瘤免疫反应；然而，趋化因子有时也参与一些免疫细胞的产生和募集，这些细胞共同作用促成肿瘤微环境，最终导致免疫抑制和肿瘤发展[16]。

3.1.1 CD4+T淋巴细胞CXCL17表达与免疫细胞浸润之间存在联系，在肝细胞癌中CD4+T细胞所占百分比和CXCL17表达量呈负相关，而CD68+巨噬细胞所占百分比和CXCL17表达量呈正相关，CXCL17可能负调节CD4+T细胞浸润[17]。CD4+T细胞在免疫系统中发挥至关重要的作用，在肝损伤的初始阶段具有不可或缺的作用，其外周血中细胞数量在肝细胞癌患者和正常人之间差异明显，肝细胞癌患者少于正常人[18]，它也在肝细胞癌TME浸润的免疫细胞中占很大比例。CD4+T细胞对患者的生存和预后有显著影响，并且和临床免疫治疗、化疗的疗效紧密相关[19]，值得一提的是，慢性乙型肝炎病毒似乎能抑制CD4+T细胞的数量和功能[20]。由此可见， CXCL17可能是通过下调CD4+T细胞浸润，从而促使肝细胞癌的进展，影响患者的生存期限。

3.1.2 肿瘤相关巨噬细胞单核巨噬细胞是免疫系统组成部分之一，单核细胞的极化方向与肝细胞癌发生密切相关，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)一般也被称为M2型巨噬细胞，相对于M1型巨噬细胞的强大抗菌功能和抑癌作用来说，M2型巨噬细胞则表现出抗炎功能和通过多种方式促进肝细胞癌发展的作用[21]。在肝脏肿瘤微环境中大多数浸润的巨噬细胞是M2型，CXCL17对肝细胞癌中CD68+巨噬细胞的募集有正向调节作用[17]。现在的观点普遍认为M2型巨噬细胞能够引起和促进肝细胞癌的发生发展、侵袭、转移等，细胞因子IL-4、IL-13能够有效地诱导出M2型巨噬细胞[22]，而CXCL17作为最新发现的趋化因子也可能拥有这方面的能力。在近期一项研究中，CXCL17也被证实参与了巨噬细胞的极化，其作为microRNA-15a-5p的靶标能够使单核细胞向M2型巨噬细胞分化，从而促进肝细胞癌迁移、侵袭和上皮间充质转化(EMT)的过程[23]。

免疫应答的失衡一直被认为与肿瘤发生发展有关，CXCL17对不同类型的免疫细胞趋化能力不同，这将对肝脏肿瘤微环境产生影响，进而影响肝细胞癌进程，最终导致肝癌患者的生存期限不同程度缩短。

3.2 CXCL17对血管生成的调控作用新生血管能够为癌灶供养以及输送营养物质，进而对多种肿瘤的进展产生影响，因此血管生成与肿瘤生长之间有着密切的联系[24]。人体内多器官的内皮细胞都表现出了CXCL17的高表达性，另外，CXCL17在小鼠的血管瘤内皮细胞中的表达量与血管生成表现出正相关。除内皮细胞和上皮细胞外，过表达CXCL17的人急性单核细胞白血病细胞增殖加剧，细胞培养基中的血管内皮生长因子A的mRNA或蛋白质水平随着CXCL17表达量的增加而增加。

肝细胞癌同其他一些实体肿瘤一样依赖着氧气和营养物质的供给，其自身的生长离不开瘤体血管生成，血管生成失调与肝细胞癌的发展和转移密不可分[25]。已知有几种CXC趋化因子，特别是CXCL1和CXCL8[26]，可作为肿瘤的血管生成因子发挥作用。CXCL17不仅能趋化、募集免疫和炎症细胞，越来越多的证据也表明了CXCL17能够调节肝细胞癌内血管生成。正常人和肝细胞癌患者体内CXCL17的水平有明显差异，实验结果表明CXCL17是 miR-325-3p的直接靶点，部分介导miR-325-3p对HCC增殖、迁移、侵袭和血管生成的影响[27]，CXCL17表现出可以促进血管生成，这也和CXCL17在乳腺癌、结肠癌中通过调节血管内皮生长因子促进血管生成的结果一致[11]。血管生成在肿瘤的生长中至关重要，抗血管生成靶向药因其自身不易产生耐药的特点而备受瞩目，而CXCL17也许就是此类靶向药的有效靶点之一。

4 CXCL17的受体和前景

CXCL17相关通路和受体现在还处于饱受争议的情况，虽然有研究报道G蛋白偶联受体35(GPR35)是一种新的趋化因子受体,并将其命名为趋化因子(C-X-C基序)受体8(CXCR8)，认为它是CXCL17的受体[4]。在这之后，英国的科研学者在报道的基础上进行研究，发现CXCL17无法通过人GPR35的同工型促进G蛋白介导的信号传导，无论是GPR35A还是GPR35b。这些研究表明，至少在异源转染细胞系统中，CXCL17不能作为人GPR35的激动剂[28]。CXCL17及其受体因其存在的矛盾而仍处于研究热点，GPR35不仅在肝细胞癌中被作为CXCL17的受体，还在其他癌症的研究中被作为CXCL17的受体出现，甚至被用来预测结肠癌的预后[11，27]。CXCL17受体的鉴定可能会提供一个潜在的治疗靶点，因此关于GPR35是CXCL17受体的报道值得被仔细关注，有丰富的研究前景。

5 总结与展望

综上所述，CXCL17是一种新型CXC趋化因子，在肝细胞癌组织中高表达，且在肝细胞癌的发生发展过程中有促进作用。CXCL17的过表达对免疫细胞有招募作用，在肝细胞癌中调节免疫应答、促进血管生成、诱导EMT等，共同影响肝脏肿瘤微环境。现在的研究对这种趋化因子的功能知之甚少，特别是受体的研究还处于初级阶段，CXCL17的临床意义也在很大程度上未知，将来有望成为肝癌血清检测标志物、评价预后的指标和治疗肝细胞癌的新靶点，为临床肝癌研究提供新思路、新方向。