高尿酸血症患者血尿酸水平与2型糖尿病发病风险的关系

曹邓晗，冯玉霞，王志宏

(郑州市第一人民医院 内分泌科，河南 郑州 450000)

血尿酸是人体内嘌呤核苷酸的分解代谢产物，嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少会导致高尿酸血症发生。根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[1]，无论男性还是女性，非同日2次血尿酸水平超过420 μmol·L-1，称之为高尿酸血症。有研究认为高尿酸血症与2型糖尿病的发生独立相关[2]。血尿酸水平的升高能够导致2型糖尿病、高血压、冠心病等多种疾病的发生[3]。尿酸属于嘌呤代谢的最终产物，能够增加 2型糖尿病的发病率。有研究认为血尿酸水平能够作为预测2型糖尿病危险因素的一个重要指标，但同时也存在争议[4]。目前高尿酸血症已成为仅次于糖尿病的另一种严重的代谢性疾病，该病起病隐匿，与多种代谢性疾病的发生发展密切相关，受到学者们的广泛关注。本研究通过对来院就诊及体检患者进行为期1 a的队列研究，探讨高尿酸血症患者血尿酸水平与2型糖尿病发病的相关性，分析2型糖尿病发病风险增加时血尿酸水平的切点值，旨在为2型糖尿病的预防提供新的理论依据，以降低2型糖尿病发生率。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2020年9月至2021年5月于郑州市第一人民医院南院区体检中心进行健康体检及内分泌科门诊就诊的156例患者，其中男100例，女56例，年龄(35.63±8.13)岁。(1)纳入标准：①既往无糖尿病病史，化验空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)后2 h血糖均正常；②依从性好，并能完成随访；③符合《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[1]中关于高尿酸血症的诊断。(2)排除标准：①合并严重心脑血管疾病、肝肾疾病等；②合并内分泌系统或其他可能影响血尿酸水平的疾病，或近期使用影响尿酸代谢的药物，如利尿剂、促血尿酸排泄药物及抑制尿酸合成药物等；③近期发生痛风性关节炎，存在炎症、感染或其他可能导致感染的疾病；④血尿酸水平>680 μmol·L-1，或540 μmol·L-1<血尿酸水平≤680 μmol·L-1，给予生活方式干预3个月后复查血尿酸仍>540 μmol·L-1；⑤FBG≥6.1 mmol·L-1或OGTT后2 h血糖≥7.8 mmol·L-1或糖化血红蛋白≥6.2%；⑥合并认知障碍不能配合研究。2型糖尿病的诊断标准：根据WHO(1999年)糖尿病诊断标准，随访时首次出现典型糖尿病症状(烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体质量下降)，伴随机血糖≥11.1 mmol·L-1或FBG≥7.0 mmol·L-1或OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1；无典型糖尿病症状者，需改日复查确认。本研究经郑州市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法记录符合条件患者的性别、年龄等资料，测量收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、身高、体质量，计算体质量指数(body mass index，BMI)，记录入组日期，并进行实验室化验，检测项目包括血尿酸水平、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、FBG、OGTT后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)等，所采集标本送至郑州市第一人民医院南院区检验科化验。所有符合条件者于入组后的第3、6、12个月各随访1次，检测血糖并记录，随访时具体血糖检测条件及方法如下。(1)如FBG≥7.0 mmol·L-1，同时合并糖尿病典型症状，可确诊2型糖尿病；如无糖尿病典型症状，次日复查FBG仍≥7.0 mmol·L-1，可确诊2型糖尿病；如无糖尿病典型症状，次日复查FBG<7.0 mmol·L-1，2 h PBG≥11.1 mmol·L-1确诊2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1则继续随访观察，直至第12个月随访结束。(2)如6.1 mmol·L-1≤FBG<7.0 mmol·L-1，同时合并糖尿病典型症状，行OGTT试验，2 h PBG≥11.1 mmol·L-1可确诊2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1继续随访观察，直至第12个月随访结束；如6.1 mmol·L-1≤FBG<7.0 mmol·L-1，无糖尿病典型症状，不同日2次行OGTT，2次2 h PBG均≥11.1 mmol·L-1即可确诊2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1继续随访观察，直至第12个月随访结束。(3)如FBG<6.1 mmol·L-1，继续随访观察直至第12个月随访结束。分组：按照血尿酸水平四分位数将研究对象分成4组，分别为Q1组<467 μmol·L-1，467 μmol·L-1≤Q2组≤492 μmol·L-1，492 μmol·L-1522 μmol·L-1。

2 结果

2.1 一般资料4组年龄、性别等一般资料及实验室资料比较见表1。

表1 4组一般资料及生化指标比较

2.2 不同血尿酸水平患者的2型糖尿病发病率156例观察对象中，随访结束时有37例发生2型糖尿病，发病率为23.71%；其中男23例，女14例，发病率分别为14.74%、8.97%。4组2型糖尿病发病例数分别为5、4、13、15例，发病率分别为13.51%、10.81%、35.14%、40.54%，提示高水平血尿酸组2型糖尿病发病率高，差异有统计学意义(χ2=15.112，P=0.002)。

2.3 高尿酸血症患者2型糖尿病发病的影响因素以是否发生2型糖尿病为因变量，以年龄、性别、血尿酸水平、高血压、血脂异常、肾功能异常、肝功能异常、BMI异常为自变量进行单因素非条件logistic回归分析。结果显示，血尿酸水平、BMI异常、血脂异常为高尿酸血症患者中2型糖尿病发病的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 高尿酸血症患者2型糖尿病发病影响因素的logistic回归分析

2.4 不同血尿酸水平对2型糖尿病发生的非条件logistic回归分析以是否发生2型糖尿病为因变量，以不同水平血尿酸的四分组为自变量，控制的混杂因素分别按照模型1、模型2、模型3、模型4中变量的顺序先后纳入回归模型。结果显示，以Q1为参照组，在模型1、3、4中，Q4是2型糖尿病发病的危险因素(P<0.05)；在模型3中，Q3、Q4是2型糖尿病的危险因素(P<0.05)。逐步纳入新的混杂因素后，模型4中最高位Q4组P<0.05，其余3组P>0.05，提示高水平血尿酸是高尿酸血症患者2型糖尿病发病的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 血尿酸水平与2型糖尿病发病的非条件logistic回归分析

2.5 高尿酸血症患者中血尿酸水平确诊2型糖尿病的ROC曲线分析ROC曲线结果显示，血尿酸水平切点为508.5 μmol·L-1，敏感度和特异度分别为58.1%和66.4%；当血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1时，高尿酸血症患者发生2型糖尿病的风险增加。见图1。

图1 血尿酸水平筛查2型糖尿病发生的ROC曲线

3 讨论

血尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，如空腹状态下非同日血尿酸盐水平高于正常值可称之为高尿酸血症，提示机体内尿酸的生成和(或)排泄出现了异常。越来越多研究表明，血尿酸与高血压、血脂异常、心血管疾病等具有相关性[5-6]，是2型糖尿病发生的独立危险因素，且血尿酸水平升高与2型糖尿病发病风险增加相关[7]。而一项鹿特丹研究发现，较高水平的血尿酸与糖尿病前期发病相关，但血尿酸与糖尿病前期患者发生2型糖尿病之间无显著相关性[8]。血尿酸水平与2型糖尿病的发病关系日益受到关注。

本研究对纳入的156例高尿酸血症患者进行随访，发现高尿酸血症与2型糖尿病的发生具有相关性，高尿酸血症患者中2型糖尿病发病率占23.71%，且血尿酸水平越高2型糖尿病发生率越高，不同血尿酸组别2型糖尿病的发病率不同。logistic回归分析显示血脂异常、BMI值的升高均为2型糖尿病发病的影响因素，随着尿酸水平升高，血脂水平也有升高趋势，通过校正可能影响结果的混杂因素，发现高水平血尿酸是2型糖尿病发病的危险因素。有文献报道，高尿酸血症是2型糖尿病的诱发因素之一，且早于胰岛素抵抗和糖尿病的发生[9]，血尿酸水平高者糖尿病发病风险高[10]，与本研究结果相似。研究表明，在无代谢综合征且体质量正常或偏瘦的人群中，高尿酸血症为糖尿病发病的重要危险因素[11]。于同芳等[12]研究发现血尿酸水平与血糖相互影响，且血糖控制差会增加高尿酸血症的发生风险[13]。李华青等[14]研究认为高尿酸血症可能参与了早期糖尿病及其并发症的发生发展。Keerman等[15]研究认为尽管血清尿酸水平与糖尿病发病风险相关，但研究结果并未为二者之间的因果关系提供证据。一项前瞻性队列研究认为血尿酸水平与2型糖尿病发病风险无相关性[16]。高尿酸血症引起2型糖尿病发生的作用机制尚不完全清楚，研究认为高血尿酸可能会增加与2型糖尿病发病密切相关的炎症反应、氧化应激的风险，尿酸过量会导致活性氧产生增加，导致胰岛β细胞损伤，胰岛素合成减少及胰岛素抵抗加重，受体的敏感性降低等，进一步促使血糖水平升高；高尿酸可降低一氧化氮的生物利用率，抑制内皮细胞增殖和迁移，抑制一氧化氮分泌，导致内皮细胞失效和胰岛素抵抗，诱导血管炎症，增加糖尿病等代谢性疾病的发病风险[17]。血尿酸可导致2型糖尿病的发生发展，高尿酸血症与2型糖尿病发病风险之间的潜在生物学机制仍有待进一步研究；血尿酸水平与2型糖尿病发病之间的相关性以及是否能通过控制高尿酸水平来改善2型糖尿病的发病率尚需进一步探讨。

本研究结果显示，血尿酸水平不仅与2型糖尿病发生具有相关性，而且当血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1时，高尿酸血症患者2型糖尿病的发生风险增加。研究表明，在敏感性分析中，当血尿酸水平大于6.8 mg·dL-1时，高尿酸血症和糖尿病发病具有相关性，为预测糖尿病提供了前瞻性依据，有助于识别糖尿病高危人群，且认为持续性高尿酸血症的变化比单一基线血尿酸水平值更能反映糖尿病的风险，但其相关性的生物学机制尚未完全明确[18]，与本研究理念相似。本研究通过对不同高尿酸水平患者进行分层以了解2型糖尿病的发病趋势，同时对2型糖尿病发病风险增高时血尿酸切点值进行研究，使二者的相关性更为具体化，也有助于高尿酸血症患者的临床管理，增加患者的重视程度，降低糖尿病发病率。

本研究不足之处在于本研究样本量偏小，随访周期短，可能对研究结果产生一定影响；本研究未纳入高尿酸血症患者生活方式、家族史等因素对2型糖尿病发生的影响，也可能影响研究结果。尚需大样本、多中心、周期长的前瞻性研究，以进一步探讨二者的相关性。

综上所述，本研究结果示高水平血尿酸是2型糖尿病的发病风险因素之一，当血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1时，可能增加高尿酸血症患者2型糖尿病的发生风险，加强血尿酸水平监测，积极降尿酸治疗，及时监测血糖，调整生活方式，有助于降低2型糖尿病发生率。