恒清Ⅲ号方治疗缺血性脑卒中的临床疗效及安全性评价

邓楚珺，孟胜喜，陈慧泽，王 兵，李文涛，潘卫东，张云云

缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)是指因脑部血液循环障碍及缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化的一种致残性疾病。据《中国脑卒中防治报告2019》统计，我国脑卒中每年新发病例数超过200万人，而缺血性脑卒中占70%以上。缺血性脑卒中发病率高、患病率高、死亡率高和致残率高，其所带来的经济负担呈爆发性增长[1]。恒清Ⅲ号方是本课题组经过长期临床实践总结出来的对缺血性脑卒中临床疗效确切的经验方。本研究观察恒清Ⅲ号方治疗缺血性脑卒中的临床疗效及其安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 缺血性脑卒中诊断参考中华医学会神经病学分会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]中的诊断标准：①急性起病；②局灶神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；③影像学检查显示出现责任病灶或症状/体征持续24 h以上；④排除非血管性病因；⑤经脑CT或磁共振成像(MRI)检查排除脑出血。

1.2 纳入标准 ①符合缺血性脑卒中诊断标准；②年龄40～75岁；③发病7 d以内；④美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)[3]评分为3～20分；⑤病人或法定代理人签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①既往有脑卒中病史并遗留严重后遗症，改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)>2分；②合并其他影响肢体活动功能的疾病；③合并严重肝、肾功能不全；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤正参加其他药物临床试验者；⑥对治疗药物过敏或对中药组方中已知成分过敏者；⑦存在意识障碍者。

1.4 临床资料 依据上述标准，选取2019年6月—2021年6月上海市第六人民医院收治的缺血性脑卒中病人270例。按随机数字表法分为对照组、金纳多(银杏叶提取物片)组、恒清Ⅲ号方组，每组90例。对照组脱落3例，金纳多组脱落1例，恒清Ⅲ号方组脱落2例，最终共纳入病人264例，其中，男139例，女125例；最小年龄46岁，最大年龄75岁。3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。本研究经上海市第六人民医院伦理委员会审核批准。

表1 3组一般资料比较

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予基础治疗，即基于《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》[2]、《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014》[4]制定治疗方案。具体包括口服抗血小板聚集药阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，进口药品注册证号：H20160684，国药准字J20171021，规格：每片100 mg)，每次100 mg，每日1次；调脂药阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051408，规格：每片20 mg)，每次20 mg，每晚1次；降压药苯磺酸氨氯地平片(辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20093660，规格：每片5 mg)，每次5 mg，每日1次。如伴有糖尿病，则予以盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H20023371，规格：每片0.5 g)，每次0.5 g，每日3次。

1.5.2 金纳多组 在对照组治疗的基础上给予金纳多[Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG(德国)生产，国药准字HJ20140768，批号：0650521，规格：每片40 mg]，每次80 mg，每日3次，口服，连续服用8周。

1.5.3 恒清Ⅲ号方组 在对照组治疗的基础上给予恒清Ⅲ号方。恒清Ⅲ号方组方：肉苁蓉10 g，熟地黄10 g，丹参10 g，川芎10 g，当归 10 g，石菖蒲 10 g，瓜蒌子10 g，水蛭3 g(研末冲服)，地龙 10 g(研末冲服)，天麻10 g，钩藤10 g。由上海市第六人民医院中药房提供，每日1剂，水煎服，分早晚两次口服，连续服用8周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医临床疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]，制定中医证候评分表，根据症状的严重程度分为无、轻度、中度、重度4级，其中主症分别计为 0分、2分、4分、6 分，次症分别计为 0分、1分、2分、3分。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中有关中风病的疗效评定标准，即根据治疗前后中医证候积分的变化情况来评定疗效。计算公式采用尼莫地平法：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。

中医临床疗效判定标准：临床痊愈为中医临床症状及体征消失，或基本消失，证候积分减少≥95%；显效为中医临床症状及体征明显改善，证候积分减少70%～<95%；有效为中医临床症状及体征均有好转，证候积分减少30%～<70%；无效为中医临床症状及体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

1.6.2 西医临床疗效评定标准 参照1995年发布的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)》[6]中的临床疗效评定标准。基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级；显著进步：神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级；进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；无变化：神经功能缺损评分减少在17%左右；恶化：神经功能缺损评分减少<18%或增多。

1.6.3 中医症状量化评分 由经过培训的医生在治疗前后分别进行“中风病症状分级量化评分表”评分。

1.6.4 NIHSS评分 采用NIHSS评分来评估病人的神经功能缺损程度，分值越高，表明神经功能缺损越严重[7]。

1.6.5 Bathel指数(BI)量表评分 BI是指对病人日常生活活动的功能状态进行测量，个体得分取决于对一系列独立行为的测量，总分范围在0～100分[8]。

1.6.6 改良Rankin量表(mRS)评分[9]mRS是用来衡量脑卒中病人神经功能恢复的状况。分别于治疗前后进行MRS量表评估。

1.6.7 脑动脉血流速度 分别于治疗前后采用以色列RIMED公司Digi-Lite型经颅多普勒血流分仪析，检测3组病人椎动脉(VA)、基底动脉(BA)的收缩峰血流速度(peak velocity，Vp)、舒张末期血流速度(end of diastolic velocity，Vd)、平均血流速度(mean velocity，Vm)。

1.6.8 安全性评价 分别于治疗前后对病人进行肝肾功能检查，试验期间注意观察病人出现的并发症及不良反应。

2 结 果

2.1 3组中医临床疗效比较 恒清Ⅲ号方组总有效率高于金纳多组、对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 3组中医临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 3组西医临床疗效比较 恒清Ⅲ号方组总有效率高于金纳多组、对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表3。

表3 3组西医临床疗效比较 单位：例(%)

2.3 3组治疗前后中医症状量化评分比较 治疗前，3组中医症状量化评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，金纳多组、恒清Ⅲ号方组治疗后中医症状量化评分均下降，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与对照组组比较，金纳多组、恒清Ⅲ号方组治疗后中医症状量化评分均下降，与金纳多组比较，恒清Ⅲ号方组治疗后中医症状量化评分下降，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表4。

表4 3组治疗前后中医症状量化评分比较() 单位：分

2.4 3组治疗前后NIHSS评分、BI评分及mRS评分比较 治疗前，3组NIHSS评分、BI评分及mRS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，金纳多组、恒清Ⅲ号方组治疗后NIHSS评分、mRS评分均下降，BI评分均升高，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与对照组比较，金纳多组、恒清Ⅲ号方组治疗后NIHSS评分、mRS评分均下降，BI评分均升高，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与金纳多组比较，恒清Ⅲ号方组治疗后NIHSS评分、mRS评分均下降，BI评分均升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 3组治疗前后NIHSS评分、BI评分及mRS评分比较() 单位：分

2.5 3组治疗前后大脑动脉Vp、Vd、Vm比较 治疗前，3组Vp、Vd、Vm比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，恒清Ⅲ号方组治疗后VA、BA的Vp、Vd、Vm均增加，差异均有统计学意义(P<0.01)。与金纳多组比较，恒清Ⅲ号方组治疗后VA、BA的Vp、Vd、Vm均增加(P<0.05)；与对照组比较，恒清Ⅲ号方组治疗后VA、BA的Vp、Vm均增加，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 3组治疗前后大脑动脉Vp、Vd、Vm比较() 单位：cm/s

2.6 3组肝肾功能指标比较 治疗前，3组肝肾功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，3组治疗后肝肾功能指标均未有明显变化，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后各组肝肾功能指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表7。

表7 3组治疗前后肝肾功能水平比较()

2.7 3组不良反应发生情况比较 治疗过程中，对照组、金纳多组及恒清Ⅲ号方组不良反应发生率分别为6.90%、5.62%和4.55%，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表8。

表8 3组不良反应比较

3 讨 论

缺血性脑卒中是由血流量减少或完全阻塞所致脑组织损害，是世界第3位常见失能原因，也是世界第2位常见死因[10]。缺血性脑卒中属于中医学中的“中风”范畴。对于缺血性中风的病机，大多数中医医家认为是本虚标实。本虚指肾虚，而标实主要指血瘀痰阻络脉。因此，缺血性脑卒中的主要病机是肾虚血瘀、痰阻络脉[11-15]。缺血性脑卒中的主要病机以肾虚血瘀痰阻为主，贯穿于缺血性脑卒中的发病过程，故补肾化瘀、祛痰通络为其治疗大法。本课题组根据补肾化瘀、祛痰通络法临床不断筛选和总结出治疗缺血性脑卒中疗效显著的经验方——恒清Ⅲ号方，目前，已经申请了专利(专利号：201911262798.6)。恒清Ⅲ号方由肉苁蓉、熟地黄、丹参、川芎、当归、石菖蒲、瓜蒌子、水蛭、地龙、天麻、钩藤等组成。其中肉苁蓉补肾阳、益精血、润肠道，熟地黄补肾阴、补血、益精填髓，两者共为君药。丹参活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈；川芎活血行气、祛风止痛；当归活血止痛、补血调经、润肠通便；石菖蒲祛痰开窍、化湿开胃、宁神益智；瓜蒌子清热化痰、宽胸散结、润肠通便。五药共为臣药。水蛭破血逐瘀；地龙清热息风、平喘、通络、利尿；天麻息风止痉、平抑肝阳；钩藤息风止痉、清热平肝。此4药共为佐使药。以上诸药联用，共奏补肾化瘀、祛痰通络之功，从而治疗缺血性脑卒中。

本研究结果显示，恒清Ⅲ号方组中医、西医临床疗效总有效率均高于金纳多组、对照组(P<0.05或P<0.01)。金纳多组、恒清Ⅲ号方组治疗后中医症状量化评分均较对照组下降(P<0.05或P<0.01)，且恒清Ⅲ号方组中医症状量化评分较金纳多组下降(P<0.05)。与对照组比较，金纳多组、恒清Ⅲ号方组治疗后NIHSS、mRS评分均下降，BI评分均升高，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；与金纳多组比较，恒清Ⅲ号方组治疗后NIHSS、mRS评分均下降(P<0.05)，BI评分均升高(P<0.05)。与对照组比较，恒清Ⅲ号方组治疗后Vp、Vm均增加(P<0.05)；与金纳多组比较，恒清Ⅲ号方组治疗后Vp、Vd、Vm均增加(P<0.05)。3组安全性指标、不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，恒清Ⅲ号方对缺血性脑卒中具有显著的临床疗效，其疗效优于金纳多，且安全性较好，其作用机制可能与其增加缺血性脑卒中病人脑血流速度有关。