基于数据挖掘的古代医家使用桂枝汤加减治疗心系疾病的用药规律

陈 淼，安冬青

心系疾病严重威胁人类健康，目前我国心血管疾病患病人数逐年增加，对社会及家庭造成了一定的负担。心系疾病常以多种病证同时出现，如胸痛、心慌、气喘、失眠等。心血管疾病的常规用药副作用较多，因此，心血管疾病治疗方案的安全性是预后良好的关键。中医药有多路径、多靶点的优势，在防治心血管疾病方面具有积极作用[1]。桂枝汤为调和营卫的重要方剂，历代医家在其基础上创立了一系列桂枝汤类方，在心系疾病的防治中发挥重要作用。心主血脉，心之营卫失和即为心的阴阳失衡、气血虚损，心出现不仁不用的情况，导致心主血脉的功能受损，从而变生出心气亏虚、心阴不足、心阳不振、心血瘀阻等病理变化，出现心系疾病的各种病证。因此，桂枝汤加减利用调和营卫的方法治疗心系疾病意义重大。本研究旨在通过对古籍医案的研究，利用数据挖掘的方法，探索历代医家应用桂枝汤加减治疗心系疾病的用药规律，发掘调和营卫法在治疗心系疾病中的意义，为临床治疗新血管疾病用药提供借鉴参考。

1 资料与方法

1.1 医案来源 本研究医案主要来源于飞熊软件科技出品的《中华医典》(电子版，序列号：KHW3J5V5U94T8QER)中桂枝汤加减治疗心系疾病的相关医案。

1.2 诊断标准 根据《中医内科学》(新世纪第4版)[2]将心悸、胸痹、心力衰竭、不寐纳入本课题研究的心系疾病范围。

1.3 医案筛选标准

1.3.1 纳入标准 ①符合心系疾病诊断标准的医案；②医案中记载症状完整，方剂记载药物完整，且方剂属于桂枝汤加减方；③若多次就诊的医案，选择符合标准的最早使用桂枝汤加减的医案；④医案中方剂使用方法为口服，汤剂、丸剂、散剂、膏方等剂型均可。

1.3.2 排除标准 ①心系疾病相关症状非主症而为伴随症状的医案；②若不同古籍记载同一医案，选其一，其余排除；③医案或按语中注明方剂不是桂枝汤加减方，或方剂虽属于桂枝汤加减，但药物记载不完整，且古籍中无可查证。

1.4 数据规范处理

1.4.1 症状标准化 根据《中医诊断学》[3](新世纪第4版)统一症状名称，若无对应名称的，则按原资料记录。

1.4.2 中药名称标准化 依据《中华人民共和国药典(2020年版)》[4]进行标准化、规范化。①中药名称标准化：一药多名者统一为同一名称、合写药物拆分，药物炮制后功效改变者视为不同药物，用药部位不同功效不同者亦视为不同药物；②规范统一中药四气、五味、归经、功效。

1.5 数据库建立和数据分析

1.5.1 建立数据库 人工检索《中华医典》医案古籍部分，3人检索3次后汇总，严格按照纳入与排除标准整理纳入医案，将医案中症状及中药进行标准化后录入Excel表建立数据库，数据库内容包括：古籍书名，疾病名称，症状描述，中药处方，中药类别，四气、五味、归经，中药功效。

1.5.2 数据分析 利用古今医案云平台的数据挖掘功能对数据库中古籍书名、症状、中药分别进行频数分析，对中药及症状进行关联分析及聚类分析，通过数据挖掘的方法探索心系疾病的共同特点及桂枝汤加减治疗心系疾病的用药规律。

2 结 果

2.1 古代医案分布情况 共收集古代医案105则，涉及古籍40本。详见表1。

表1 古籍心系疾病医案分布(n=105)

2.2 症状分析结果

2.2.1 频数分析 对古代医案的症状进行频数分析，获得排名前12位的高频症状(见图1)，常见症状有胸痛、心悸、胸闷、胸痛彻肩背、水肿、喘息、不能平卧、咳喘、小便不利、气短、不寐、腹胀等。其中，胸痹症状多为胸痛、胸闷、胸痛彻肩背等；心悸症状多为心悸、胸痛等；心力衰竭症状多为喘息、水肿、心悸、不能平卧、咳喘、气短等；不寐症状多为不寐、烦躁等，详见图2。

图1 心系疾病高频症状饼状图

图2 心系疾病不同病证高频症状饼状图

2.2.2 聚类分析 利用古今医案云平台中数据挖掘模块中的聚类分析，对心系疾病中出现频次前12位的症状进行分析，距离类型选择欧氏距离，距离方法选用最长距离法，获得横向树状聚类图(见图3)，图片上方为距离值，右方为症状聚类排列。设置界限为距离≥5，可将心系疾病症状分为5组，第1组：胸痛；第2组：心悸；第3组：胸闷；第4组：胸痛彻肩背；第5组：喘息、不能平卧、水肿、小便不利、咳喘、不寐、气短、腹胀。

图3 心系疾病高频症状聚类分析

2.3 中药分析结果

2.3.1 频数分析 105则心系疾病医案共涉及中药156味，总用药频次894次。

2.3.1.1 中药性味分析 中药性味频数分析结果显示，桂枝汤加减治疗心系疾病的用药中，以温性药物偏多，使用频次达389次；其次是平性药物，为177次；微温、微寒药物的使用频次分别为83次、81次；大寒、大热之品的使用频次仅为7次和3次。用药五味分析结果显示，桂枝汤加减治疗心系疾病中辛味及甘味药物使用频次最多，分别为484次及411次，苦味药物频次为280次，淡味为91次，酸味为69次，涩味仅为8次。详见图4。

图4 治疗心系疾病药物性味分布雷达图

分别对胸痹、心悸、心力衰竭、不寐方剂的药物性味进行分析，药物四气结果见图5，药物的五味结果见图6。治疗不寐的方剂中，以温性药物使用频次最多，其次是微寒药物，用药多为辛、甘、苦之品；治疗心悸的方剂中，以温性药物最多，其次是平性药物，用药多为甘味，亦有辛味之品；治疗心力衰竭的方剂中，以温性、平性药物为主，用药多为辛、甘制品；治疗胸痹的方剂中，温性药物使用频次最多，用药多为辛、甘、苦之品。

图5 治疗心系疾病不同病证药物四气分布雷达图

图6 治疗心系疾病不同病证药物五味分布雷达图

2.3.1.2 中药归经分析 中药归经频数分析结果显示，桂枝汤加减治疗心系疾病中药物归经以肺经最多，用药频次达616次，其次是脾经，用药频次为513次，胃经用药频次为404次，心经用药频次为378次。详见图7。

图7 治疗心系疾病药物归经分布柱状图

分别对胸痹、心悸、心力衰竭、不寐方剂的药物归经进行频数分析。其中治疗不寐的药物归经主要为肺、脾、心、胃；治疗心悸的药物归经主要为脾、肺、心、胃；治疗心力衰竭及胸痹的药物归经主要为肺、脾、胃、心。详见图8。

图8 治疗心系不同病证药物归经分布柱状图

2.3.1.3 中药功效分析 中药功效频数分析前10位见图9。桂枝汤加减治疗心系疾病中药物的主要功效为燥湿化痰、助阳化气、温通经脉、平冲降气、发汗解肌、降逆止呕、消痞散结、利水渗湿、宁心、健脾。

图9 治疗心系疾病药物功效饼状图

分别对胸痹、心悸、心力衰竭、不寐方剂的药物功效进行频数分析(见图10)。治疗不寐药物的主要功效为温通经脉、助阳化气、发汗解肌、平冲降气；治疗心悸药物的主要功效为温通经脉、助阳化气、发汗解肌、平冲降气；治疗心力衰竭药物的主要功效为燥湿化痰、助阳化气、温通经脉、平冲降气；治疗胸痹药物的主要功效为助阳化气、燥湿化痰、平冲降气、温通经脉。

图10 治疗心系疾病不同病证药物功效饼状图

2.3.1.4 中药使用频次分析 涉及的156味中药总用药频次为894次，按照使用频次从高到低排列，使用频次前19位见表2。治疗胸痹方剂53首，涉及中药87味，总用药频次415次；治疗心悸方剂13首，涉及中药34味，总用药频次107次；治疗心力衰竭方剂33首，涉及中药103味，总用药频次327次；治疗不寐方剂6个，涉及中药23味，总用药频次45次。治疗不寐、心悸、心力衰竭、胸痹的中药使用频次前11位见表3。

表2 桂枝汤加减治疗心系疾病中药使用频次(n=105)

表3 桂枝汤加减治疗心系不同病证中药使用频次

2.3.2 关联规则分析

2.3.2.1 心系疾病中药与中药的关联规则分析 采取关联规则分析法对105个方剂进行用药规律分析，其中置信度表示前者中药出现的情况下，后者同时出现的概率，例如茯苓、桂枝-半夏的置信度为0.736，表示在茯苓、桂枝出现的情况下，半夏出现的概率为73.6%；支持度表示两味中药同时出现的概率，例如茯苓、桂枝-半夏的支持度为0.371，表示茯苓、桂枝和半夏同时出现的概率为37.1%；提升度代表药物之间的关联性，提升度>1代表药物之间呈正相关，提升度=1代表药物之间无关联，提升度<1代表药物之间呈负相关；设置置信度为0.4，支持度为0.2，提升度>1，按照共现度排序获得中药-中药关联规则分析，常用药物组合有桂枝-茯苓-半夏、桂枝-薤白-半夏、瓜蒌-桂枝-半夏、白芍-桂枝-甘草。详见表4。

表4 治疗心系疾病中药-中药关联规则分析

2.3.2.2 心系疾病临床症状与药物的关联规则分析 采取关联规则分析法进行用药规律分析，设置参数置信度为 0.4，支持度为0.1，结果见图11。对心力衰竭设置参数为：置信度为 0.4，支持度为0.2；对胸痹设置参数为：置信度为 0.4，支持度为0.2；对心悸设置参数为：置信度为 0.4，支持度为0.1。结果见图12。

图11 心系疾病症状-中药关联分析图

图12 心系不同病证症状-中药关联分析图

2.3.3 聚类分析 对用药频次排名前19位的中药进行聚类分析，距离类型选择欧氏距离，距离方法选用最长距离法，获得横向树状聚类图(见图13)。设置界限为距离≥7，可将中药分为4组，第1组：甘草；第2组：桂枝、半夏、茯苓；第3组：生姜、白芍、大枣、当归；第4组：陈皮、薤白、瓜蒌、干姜、五味子、白术、橘红、厚朴、枳实、苦杏仁、薏苡仁。设置界限为距离≥6，可将第4组药物继续细分为4类，第1类：陈皮；第2类：薤白、瓜蒌；第3类：干姜、五味子；第4类：白术、橘红、厚朴、枳实、苦杏仁、薏苡仁。

图13 治疗心系疾病高频中药聚类分析

对53则治疗胸痹医案的用药频次排名前14位的中药进行聚类分析，设置界限为距离≥5，可将中药分为5组，第1组：桂枝、茯苓；第2组：半夏、薤白、瓜蒌；第3组：生姜；第4组：甘草、白芍、当归；第5组：陈皮、干姜、白术、厚朴、枳实。详见图14。

图14 治疗胸痹高频中药聚类分析

对13则治疗心悸医案的用药频次排名前14位的中药进行聚类分析。设置界限为距离≥2.5，可将中药分为4组，第1组：人参、半夏、茯苓、白术、干姜；第2组：桂枝、甘草；第3组：白芍、茯神；第4组：生姜、大枣、阿胶、麦冬、生地黄。详见图15。

图15 治疗心悸高频中药聚类分析

对33则治疗心力衰竭医案的用药频次排名前12位的中药进行聚类分析。设置界限为距离≥4，可将中药分为4组，第1组：半夏、茯苓、桂枝；第2组：白术、橘红、陈皮、生姜；第3组：苦杏仁；第4组：甘草、白芍、干姜、五味子。详见图16。

图16 治疗心力衰竭高频中药聚类分析

对6则治疗不寐医案的用药频次排名前11位的中药进行聚类分析。设置界限为距离≥1.8，可将中药分为4组，第1组：生姜、大枣；第2组：半夏、苦杏仁、薏苡仁；第3组：柴胡、牡丹皮、栀子；第4组：甘草、桂枝、白芍。详见图17。

图17 治疗不寐高频中药聚类分析

3 讨 论

整体观念和辨证论治为中医学治病的特点，因此可将心血管疾病看作一个整体，这类似于西医学中心血管事件链的概念。早在秦汉时期，《难经·十四难》就提出“损其心者，调其营卫”。桂枝汤是调和营卫的代表方剂，历代医家在桂枝汤的基础上进行加减形成了多种方剂，丰富了心系疾病的治疗方法。本研究搜集历代医家医案中桂枝汤加减治疗心系疾病的医案105则，对心系疾病的症状进行频数分析及聚类分析，对105则医案中桂枝汤加减的药物进行频数分析、关联分析和聚类分析，发现心系疾病的症状多以一种以上病证同时出现，以胸痛、心悸为主，同时伴随喘息、腹胀等，历代医家使用桂枝汤加减治疗心系疾病用药主要以辛温为主，多归肺、脾、胃、心经，以调和营卫为主，辅以助阳化气、温通经脉、平冲降气、利水渗湿、宁心健脾等为治法。

用药频次统计结果显示，心系疾病的用药以温性、平性为主，大热、大寒之品使用甚少，药物多属于辛、甘、苦之品，用药归经以肺、脾、胃、心经为主。其中胸痹、心力衰竭、心悸用药以温性、平性为主；不寐用药以温性、微寒为主。五味方面，胸痹、心力衰竭、不寐用药均以辛、甘、苦为主，心悸用药以辛、甘为主。归经方面，胸痹、心力衰竭、不寐、心悸用药均多归于肺、脾、心、胃经。温既能温通散寒又能补火助阳，作用于心系疾病，以振奋心阳、温通心脉为主。甘能缓急、能补虚、能调和，作用于心系疾病，以缓急止痛、补益心血、调和营卫为主。苦能清热燥湿、泻火存阴，作用于心系疾病，以清心火、存心阴、下气利水为主。辛能发散、能行气血，作用于心系疾病，以散寒通脉、行气活血为主。胸痹的主要病机为心脉痹阻，寒凝、痰阻、气滞、血瘀均能导致心脉不通，不通则痛，气血不足、阴阳亏虚均能导致心脉不荣，不荣则痛。温、辛、甘、苦之药能温阳通脉、缓急止痛、补益心血、调和营卫，祛邪与扶正兼顾共凑通脉止痛之功。心悸的主要病机为心失所养、心神不宁，分虚实论治。温、辛、甘之药既能补益心血，又能行气活血，攻补兼施共奏养心安神定悸之功。心力衰竭的主要病机为心气心阳虚衰无以推动气血运行，以本虚为主，因本虚而致标实。温、辛、甘、苦之药能温阳利水、振奋心阳，兼行气活血之功，标本兼顾，温补心气心阳以推动气血水的运行。不寐的主要病机为阴阳不交，阴虚无以摄阳、阳盛不能入阴，治疗以调和阴阳为主。温、微寒、辛、甘、苦之药能阴阳兼顾、调和营卫、和中安神，以和为主要治法，以平衡为治疗目的。用药频次统计结果显示，在心系疾病中桂枝、半夏、茯苓、甘草、生姜、薤白、白芍、干姜、陈皮、瓜蒌频次较高。其中桂枝、白芍配伍调和营卫，是桂枝汤的基础药对，多项研究表明，桂枝汤对心系疾病的治疗有积极作用[5-7]。药理学研究表明，桂枝有保护心肌细胞、调节血压、抑制血管内皮损伤、缓解焦虑等作用；白芍能抑制动脉粥样硬化进展；桂枝、薤白、瓜蒌温通心阳；陈皮、薤白行气通痹；半夏、瓜蒌化痰宽胸；茯苓、干姜温阳利水；甘草、白芍酸甘化阴滋养心液[8-12]。治疗心系疾病中药功效分析结果显示，心系疾病的治疗方法以温阳宣痹、利水降逆、宁心安神为主。其中治疗胸痹的高频药物为桂枝、半夏、茯苓、薤白、瓜蒌，取枳实薤白桂枝汤通阳宣痹之意；治疗心力衰竭的高频药物为桂枝、半夏、茯苓、甘草、苦杏仁、白芍，取桂枝汤加半夏、茯苓通阳利水之意；治疗心悸的高频药物为桂枝、甘草、生姜、大枣、人参，取炙甘草汤滋阴温阳之意；治疗不寐的高频药物为桂枝、白芍，取桂枝汤调和阴阳之意。

心系疾病用药的中药关联分析结果显示，桂枝汤加减治疗心系疾病的常用药物组合为桂枝-茯苓-半夏、桂枝-薤白-半夏、桂枝-瓜蒌-半夏、桂枝-白芍-甘草，方取桂枝茯苓汤、枳实薤白桂枝汤、瓜蒌薤白半夏汤合桂枝汤、桂枝汤，互相形成以调和营卫、通阳宣痹、化痰下气、利水宁心为主要功效的药物组合。研究表明，桂枝茯苓汤有抗动脉粥样硬化的作用[13]，枳实薤白桂枝汤抗心绞痛效果良好且不良反应少[14]，瓜蒌薤白半夏汤有良好的抗动脉粥样硬化调节血脂的功效[15]。心系疾病症状与用药的关联分析显示，与胸痛、胸闷症状关联性较强的中药有桂枝、半夏、茯苓、陈皮；与心悸症状关联性较强的中药有桂枝、半夏、甘草、茯苓；与喘息、不能平卧关联性较强的中药为桂枝、苦杏仁、干姜、半夏；与水肿症状关联性较强的中药有桂枝、茯苓。桂枝、茯苓、半夏、陈皮配伍有振奋心阳、行气止痛之功，能有效缓解胸闷、胸痛；桂枝、半夏、甘草、茯苓滋阴补阳，宁心安神，能有效缓解心慌、心悸；心系疾病中的喘息、不能平卧为水犯心胸、气逆心肺所致，桂枝、苦杏仁、干姜、半夏共奏温阳利水、下气平喘之功；桂枝、茯苓配伍有温阳利水消肿之功，有效缓解水肿症状。

聚类分析结果显示，桂枝汤加减治疗心系疾病的药物可以分为5类，第1类药物的主要功效为温通心阳、利水渗湿，包括桂枝、半夏、茯苓，其中桂枝温心阳、通心痹，半夏宽胸散结，茯苓利水宁心，半夏茯苓配伍增强燥湿利水之功，茯苓、桂枝配伍取苓桂主甘汤之意以化痰利水、宁心定悸；第2类药物的主要功效为调和营卫、滋阴养血，包括生姜、白芍、大枣、当归，其中生姜、大枣配伍有调和营卫之效，白芍敛阴养血，当归既能补血又能活血；第3类药物的主要功效为通阳散结，包括薤白、瓜蒌，其中薤白行气通阳，瓜蒌散结宽胸；薤白瓜蒌配伍，取瓜蒌薤白白酒汤之意通心阳、宣心痹；第4类药物的主要功效为通脉化饮、宁心安神，包括干姜、五味子，其中干姜通脉化饮，五味子宁心安神，干姜、五味子配伍取小青龙汤温化寒饮之意，干姜辛散，五味子收涩，二药合用散收兼施、阴阳兼顾；第5类药物的主要功效为利水燥湿、下气平喘，包括白术、橘红、厚朴、枳实、苦杏仁、薏苡仁，其中白术健脾利水，橘红理气宽胸，厚朴化痰下气，枳实行气消痞，苦杏仁降气平喘，薏苡仁利水消肿，白术、薏苡仁配伍增强健脾利水之功，厚朴、枳实、橘红、苦杏仁配伍增强下气平喘之功。