含延胡索中成药用药规律研究

李洪峥，付长庚，于子凯，杨文文，龙霖梓，陈可冀

中药延胡索(Corydalis Rhizoma)来自罂粟科植物延胡索的干燥块茎，为临床常用止痛类中药。延胡索首载于南北朝刘宋·雷敩撰《雷公炮炙论》，其功效“止心痛”首见于唐·陈藏器的《本草拾遗》[1]。现代药理研究表明，延胡索中含有生物碱类、甾体类等多种化学成分，主要活性成分包括原阿片碱、盐酸巴马汀、去氢紫堇碱、延胡索乙素、延胡索甲素等[2]，具有镇痛、抗血小板聚集、抗心肌缺血、抗心律失常、抗脑缺血、抗胃溃疡等作用[3-4]。目前，在临床上除被用于妇科、外科疾病外[5]，延胡索还被广泛用于内科痛症治疗[6]，具有止痛而不成瘾的效果[7]。

本研究基于中医传承计算平台(TCMICS)，借助改进的互信息法、关联规则、熵层次聚类等数据挖掘方法，对分析《中华人民共和国药典(2020年版)》[8](简称《中国药典》)、《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》[9](简称《中药成方制剂》)、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》(简称《基药目录》)[10]中延胡索所在方剂的主治疾病、证候规律及组方配伍规律进行分析，尤其关注含延胡索中成药治疗胸痹、胃痛、血瘀证、气滞血瘀证的组方配伍规律，为延胡索的临床应用及新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源 收集、整理《中国药典》《中药成方制剂》《基药目录》中含“延胡索”“元胡”“玄胡索”“元胡索”的所有方剂。

1.2 数据录入 将相关处方、用药信息录入中医传承计算平台(V3.0)，双人双机独立录入数据并交叉审核，确保差异率<5%。

1.3 数据标准化 为保证数据聚合程度，参考《中华人民共和国药典一部——2020年版》[8]《中药大辞典》[11]规范中药名称，如将“元胡”“玄胡”“醋延胡索”“延胡”“玄胡索”“元胡索”统一为“延胡索”。

1.4 数据分析 利用中医传承计算平台(V3.0)的“统计分析”和“方剂分析”功能模块完成，采用改进的互信息法、关联规则、熵层次聚类[12-13]，对全部含延胡索方剂进行中医疾病频次统计、药物频次统计、组方规律挖掘；对治疗心血管疾病的含延胡索中成药进行药物频次统计、药物性味归经分布统计，并分析组方药物间关联、聚类规则。构建含延胡索中成药治疗高频疾病、证候的中药共现网络，提取核心药物。

2 结 果

2.1 中医病、证分布 经频次统计，《中国药典》《中药成方制剂》《基药目录》中含延胡索中成药共229首，治疗中医疾病59种，其中频次≥8次的中医疾病为月经病类疾病、胃痛、外伤、痹病、带下病、胁痛、产后病类、腹痛、胸痹、痞满(见表1)。证候方面，含延胡索中成药可治疗56种不同证候，其中频次>10次的有气滞血瘀证(50次)、血瘀证(45次)、肝郁气滞证(23次)、肝胃不和证(22次)、气血两虚证(21次)。

表1 含延胡索方剂治疗的常见中医疾病(频次≥8次) 单位：次

2.2 常用药物频次分析 经频次统计，229首含延胡索中成药共含中药387味，其中，使用频次>70次的常见药物及其出现频次情况见表2。对含延胡索中成药中药物性味归经进行分析，结果显示，四气多以温、寒、平为主，五味则以苦、辛、甘为主，多归肝、脾经，见图1。功效方面，含延胡索中成药多含活血化瘀(789味)、补虚(732味)、理气(454味)、清热(233味)类中药。

表2 含延胡索方剂中常见中药(频次>70次) 单位：次

图1 含延胡索中成药性味归经情况雷达图

2.3 基于关联规则分析含延胡索中成药组方规律 在“方剂分析”功能模块中，利用关联规则进行分析，设置支持度为70(即该组药物出现频次占处方总药物数的70%及以上)，置信度为0.9，获得对药(两味药配伍使用)有延胡索-当归(110次)、延胡索-香附(101次)、延胡索-白芍(99次)、延胡索-木香(83次)、当归-香附(72次)、延胡索-川芎(71次)，角药(三味药配伍使用)为延胡索-当归-香附(72次)。对药和角药的配伍较为集中，多为活血、理气类药物，可溯于少腹逐瘀汤(《医林改错》)、大温经汤(《古今医鉴》)、调经汤(《妇科玉尺》)等多个方剂，具体网络拓扑图见图2。

图2 基于关联规则分析的含延胡索中成药常见药物组合拓扑图

2.4 基于聚类规则分析含延胡索中成药组方规律 在“方剂分析”功能模块中，利用K-means聚类算法，设置聚类数，对229首中成药处方进行聚类。结合聚类分析结果，将229首处方设置为7类，分别是：延胡索-高良姜-香附-三七-桂枝-牡蛎-甘草，延胡索-三七-当归-红花-木香-香附-川乌-大黄，延胡索-党参-白芍-黄芪-当归-木香-白术-炙甘草，延胡索-海螵蛸-白及-白芍-枯矾-贝母-香附，延胡索-木香-白芍-香附-陈皮-砂仁-厚朴-甘草，延胡索-川芎-香附-当归-白术-茯苓-地黄，延胡索-当归-香附-红花-川芎-赤芍-地黄-甘草(见图3)。

以不同颜色代表不同类方，每种颜色点的数目代表方剂数目，以点与回归线之间的距离代表方药与类方核心药物之间的相似度，具体如图3所示。K-means聚类研究结果相对分散，但也有重合度较高者，如分组3、4，分组6、7，考虑与含延胡索中成药主治疾病、证候不同有一定关系，如“延胡索-木香-白芍-香附-陈皮-砂仁-厚朴-甘草”可视作治疗脾胃不和的香砂养胃汤(《增补万病回春》)加减；“延胡索-木香-白芍-香附-陈皮-砂仁-厚朴-甘草”可视作有益气补血、健脾养心功效的归脾汤(《济生方》)加减；“延胡索-当归-香附-红花-川芎-赤芍-地黄-甘草”可视作治疗瘀血在膈下的膈下逐瘀汤(《医林改错》)的缩影；“延胡索-川芎-香附-当归-白术-茯苓-地黄”则似理气养血之四制香附丸(《景岳全书》)加减；“延胡索-高良姜-香附-三七-桂枝-牡蛎-甘草”可为温中散寒、行气止痛之良附汤合理中汤加减。含延胡索方药及其对应主治病证之间不集中，表现出一定多样性。

图3 基于k-means聚类算法分析含延胡索中成药处方规律

2.5 高频次疾病相关用药分析 综合延胡索的现代研究进展[14]，与中医经典论著记载延胡索“治心痛欲死”(《雷公炮炙论》)、“治脾胃气结滞不散，主虚劳冷泻，心腹痛，下气消食”(《医学启源》)的治疗特点，本研究从延胡索主治疾病中选取具有代表性的胸痹、胃痛进行对比分析。

2.5.1 含延胡索中成药治疗胸痹病高频药物核心组合分析 延胡索有载伊始即用于治疗“心痛”之症，《雷公炮炙论》有“心痛欲死，速觅延胡。以延胡索作散，酒服之立愈也”。分析《中国药典》《中药成方制剂》《基药目录》中治疗胸痹的11首含延胡索中成药药物分布及组合情况。结果显示，11首中成药共涉及中药104味，其中与延胡索共现频次在3次及以上的有丹参、三七、冰片、白芍、柴胡、当归、葛根、山楂、珍珠。采用Apriori关联分析算法分析核心药物组合显示，设置置信度为0.9、支持度≥3，关联度高的中药有活血类中药(丹参、当归、三七)、理气类中药(柴胡、冰片)、凉血类中药(白芍)、安神类中药(珍珠)、降低血压作用的中药(葛根)。调整支持度≥4时，呈现出延胡索-三七-丹参-冰片的核心药物组合，除延胡索外3药同时为中成药复方丹参滴丸的组成药物(见图4)。

图4 含延胡索方剂治疗胸痹常用药物组合网络

2.5.2 含延胡索中成药治疗胃痛病高频药物核心组合分析 延胡索可通过止痛、下气除满治疗中医胃痛病。《医学启源》有言“(延胡索)治脾胃气结滞不散，主虚劳冷泻，心腹痛，下气消食”。分析《中国药典》《中药成方制剂》《基药目录》中55首治疗胃痛的含延胡索中成药药物分布及组合情况。结果提示，55首中成药共涉及中药127味，其中与延胡索共现频次在15次及以上的有甘草、白芍、木香、海螵蛸、砂仁、枳壳、香附。分析核心药物组合提示，设置置信度为0.9、支持度≥12时，关联度高的中药以理气类中药为主，如柴胡、香附、陈皮、枳壳、木香、砂仁、沉香等。在支持度≥15时，除理气类中药外，还有缓急止痛的白芍，制酸止痛的海螵蛸。在支持度≥19时，呈现出延胡索-木香-白芍-甘草的核心药物组合，以理气、敛阴、止痛治疗中医胃痛病(见图5)。

图5 含延胡索方剂治疗胃痛常用药物组合网络

2.6 高频次证候相关用药分析 从延胡索主治证候中选取具有代表性证候进行分析，考虑延胡索“活血，利气，止痛，通小便”(《本草纲目》)的作用特点，下面以含延胡索中成药治疗血瘀证、气滞血瘀证为例进行对比分析。

2.6.1 含延胡索中成药治疗血瘀证高频药物核心组合分析 分析45首治疗血瘀证的含延胡索中成药的药物分布及组合情况，结果提示，45首中成药共涉及中药233味，其中与延胡索共现频次在15次及以上的为当归、红花、香附、没药、乳香、白芍、川芎、续断、甘草、木香。分析药物组合规律，支持度较低情况下得出较为全面的药物组合情况，同时药物组合数量较多，外围药物的差别也较大。设置置信度为0.9、支持度≥10时，关联度高的中药以活血类中药为主，如川芎、乳香、当归、没药、牛膝、丹参、三七等。其中，丹参、当归、乳香、没药为治疗瘀血阻滞痛症之活络效灵丹(《医学衷中参西录》)，延胡索、当归、三七、乳香、没药、红花为行血消瘀之行血破瘀汤(《医碥》)的组成。在支持度≥15时，关联度较高的中药仍以活血、理气类药物为主。在支持度≥20时，呈现出延胡索-当归-红花-香附的核心药物组合，共奏活血止痛之功效(见图6)。

图6 含延胡索方剂治疗血瘀证常用药物组合网络

2.6.2 含延胡索中成药治疗气滞血瘀证高频药物核心组合分析 分析50首治疗气滞血瘀证的含延胡索中成药的药物分布及组合情况，结果提示，50首中成药共涉及中药168味，其中与延胡索共现频次在10次及以上的为当归、香附、川芎、白芍、大黄、地黄、赤芍、红花、丹参、甘草、柴胡、丹皮、莪术、木香、三棱、陈皮，多为理气、活血类药物。分析药物组合规律，设置置信度为0.9、支持度≥10时，关联度高的中药以理气活血类中药为主，理气类药物如柴胡、木香、陈皮、香附等，活血类药物如桃仁、赤芍、三七、丹参、当归等。其中，桃仁、当归、红花、赤芍、柴胡、川芎为理血剂血府逐瘀汤(《医林改错》)的组成，延胡索、当归、川芎、地黄、赤芍、莪术似活血调经，理气止痛之延胡索散(《圣济总录》)加减，延胡索、当归、香附、白芍、地黄、川芎、丹皮、益母草、甘草为活血调经之调经汤(《妇科玉尺》)组成。在支持度≥15时，关联度较高的中药仍以活血类药物为主。在支持度≥20时，呈现出延胡索-当归-川芎-香附的核心药物组合，在“血中气药”川芎的加持下，起理气、活血、止痛之效(见图7)。

图7 含延胡索方剂治疗气滞血瘀证常用药物组合网络

3 讨 论

延胡索作为临床常用止痛类中药，具有活血化瘀、理气止痛之功。通过本草文献考证，延胡索的描述主要见于《雷公炮炙论》《纲目》《本草经疏》《本草汇言》等。本研究中，含延胡索的229首中成药方剂使用的药物多归肝、脾两经，以活血化瘀、理气、止痛为主。其中，延胡索用于理气活血止痛时，主要用于内科疾病治疗，如胃痛、胸痹、痛经等。而在不同病证的治疗中，延胡索有一定配伍组合规律。在疾病治疗方面，延胡索常与丹参、三七、冰片联用治疗胸痹病，与白芍、木香、甘草联用治疗胃痛病；在证候治疗方面，延胡索常与香附、当归、红花联用治疗血瘀证，与川芎、香附、当归联用治疗气滞血瘀证；在药物配伍组合方面，延胡索常与当归联用以活血止痛，与香附联用以调经止痛，与白芍联用以缓急止痛，与木香、川芎联用以行气止痛。

从20世纪80年代起，我国中西医结合医学的开拓者、国医大师、中国科学院院士陈可冀教授就非常重视延胡索的相关研究。陈院士带领团队从临床实践出发，系统梳理了活血化瘀、益气活血、行气活血、芳香温通、温通活血治疗心绞痛的验方，其中不乏以延胡索为主要组成的方剂[15]，进而通过小鼠、大鼠、家兔等系列体内实验分析延胡索的作用效果。研究指出，延胡索可改善微循环障碍小鼠微动脉收缩情况、促进微动脉血流恢复、促进局部微循环恢复[16]，还可以延长乌头碱诱发心律失常大鼠的正常心律时间、缩短复律时间[17-18]，减慢期前收缩家兔心率、使心电图P波、QRS波增宽，P-R间期、Q-T间期延长[4]，结果证实延胡索具有抗心律失常、抗心肌缺血的作用。

本研究分析亦得出延胡索常用于心系、脾胃等疾病的治疗，尤以血瘀、气滞血瘀证候为主。通过对含延胡索中成药治疗胸痹的组方配伍规律分析发现，延胡索主要通过与活血药物配伍发挥止痛作用，以“延胡索-三七-丹参-冰片”为核心药物组合。前期基础研究证实，延胡索的20个化学成分可作用于ADRA2A、ADRA2C等多个与心脑血管疾病相关的靶点[19]，在延胡索总生物碱的作用下，可增强心肌抗氧化能力、改善血液流变性，降低心肌缺血模型动物血压、升高心率，减轻心肌缺血程度和梗死面积[20]，其机制可能与增加凋亡、自噬相关基因Bcl-2表达，降低Bax和Caspase-3基因相对表达，调节心肌细胞凋亡作用有关[21]。而炮制过的醋延胡索溶液则可进一步减慢心率、降低心肌收缩力、降低心肌耗氧，发挥负性肌力作用[22]，并降低全血高切、中切黏度，减小血沉方程K值和聚集指数，增强活血化瘀效果[23]。使用剂量方面，研究显示，中小剂量的延胡索提取物即可缩小心肌梗死面积，改善心肌缺血程度，修复受损心肌[24]；而随着剂量增加，减慢心室率效果愈加明显，可起到复律的作用[15]。此外，与单独使用延胡索相比，延胡索与冰片联合使用，可进一步降低损伤心肌组织肌纤维变性、坏死、水肿程度[25]。

在延胡索治疗消化系统疾病方面，延胡索水煎液可以剂量依赖性地抑制胃酸分泌[26]。在止痛、抗炎方面，延胡索可通过其有效成分延胡索乙素促进小胶质细胞M1促炎表型向M2抗炎表型转化，抑制p38-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活，降低炎性因子水平，升高抗炎因子水平，进而缓解疼痛[27]。此外，分子对接结果提示，延胡索可通过黄连碱、小檗碱、巴马汀、二氢血根碱和去氢紫堇碱等多种有效成分联合作用，影响非磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、Janus激酶(JAK)、细胞外信号调节激酶(ERK)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等信号通路发挥抗炎作用[28]。由此可见，延胡索临床应用广泛，活血、理气、止痛功效明确，是具备临床应用价值与科学研究价值的中药。

综上所述，本研究结果显示，延胡索常与活血药、理气药同用，发挥活血、理气、止痛之功效，但在治疗不同疾病、证候时，延胡索的药物配伍组合及作用特点存在一定差异。本研究与既往含延胡索中成药用药规律研究不同[29]，除检索《中国药典》《中药成方制剂》外，还整理了当前临床处方参考较多的2021年版《基药目录》，纳入临床常用的含延胡索中成药34首。值得注意的是，虽然本研究结果提示延胡索可用于血瘀、气滞血瘀证相关治疗中，但目前《中国药典》中尚未对延胡索治疗的证候有明确指示，而针对具有“对症用药”属性的一类药物(如延胡索的止痛作用特点)是否有必要扩大其证候使用范围，仍有待更多的高质量证候类研究给予后续意见。