妊娠前半期诊断及左旋甲状腺素治疗对甲状腺功能减退孕妇妊娠结局的影响

苗明珠，唐剑娇，王 珏，朱媛媛，袁庆新，晋 柏

(南京医科大学第一附属医院 1.产科；2.内分泌科，江苏 南京 210029)

甲状腺功能减退是常见的妊娠合并内分泌疾病，根据所采用甲状腺功能参考值的不同，其发生率从3.5%～18%不等[1]。妊娠前半期胎儿的甲状腺尚未发育成熟，其发育依赖于母体甲状腺激素的转运，尤其在孕12周前[2]。如果不及时治疗妊娠合并甲状腺功能减退，常造成不良妊娠结局[1,3]。妊娠期，特别是妊娠20周前，及时准确地筛查孕妇是否罹患甲状腺功能减退，及时治疗，对于提高围产期保健，改善母儿妊娠结局至关重要。鉴于地域和检测方法的不同，目前没有统一的妊娠期甲状腺功能参考值范围。因此，国内外指南[4-5]都建议建立本单位、本地区方法特异和妊娠期特异的血清甲状腺功能指标(循证医学A级强度)。我们既往的研究已经建立了本单位妊娠后半期特异性甲状腺功能参考值范围[6]，并且论证了诊断标准、年龄和抗过氧化物酶抗体水平对于妊娠后半期甲状腺疾病发病率的影响。但是，妊娠前半期母体甲状腺功能对妊娠以及胎儿的发育更为重要，早期筛查，早期诊断，早期治疗可能更有益于妊娠合并甲状腺疾病母儿妊娠结局的改善。因此，本研究补充建立本单位妊娠前半期特异性甲状腺功能参考值范围，并在此基础上，探索妊娠前半期筛查、准确诊断及治疗后，妊娠合并甲状腺功能减退对于不良妊娠结局的影响是否有所改善。

1 资料和方法

1.1 一般资料 按照美国临床生化研究院(national academy of clinical biochemistry，NACB)标准的人群[7]：①汉族；②单胎妊娠；③无服用影响甲状腺功能的药物史，纳入2018年6月～2019年10月在南京医科大学第一附属医院产检的孕周为6～20周的孕妇，共1 178例；排除标准：①有甲状腺疾病既往史、家族史或其他自身免疫性疾病史；②体格检查或B超发现甲状腺形态异常；③碘缺乏(尿碘<100 μg/L)；④TPOAb阳性(>34 U/mL)；⑤信息不全。最终纳入902例孕妇，用于建立妊娠前半期特异性甲状腺功能参考值范围；分为早期组(孕6～12+6周，484例)，平均年龄(30.2±4.5)岁；中期组(孕13～20周，418例)，平均年龄(29.9±3.9)岁。回顾性统计分析同期在本院分娩并于孕20周前在本院检测过甲状腺功能的3 754例孕妇的妊娠并发症发生情况，平均年龄(30.4±4.4)岁。所有研究对象均签署知情同意书且通过本院伦理委员会批准(审查号2018-SR-051)。

1.2 方法

1.2.1 标本采集及检测 采集研究对象的相关病史信息。干燥管采集空腹静脉血2 mL，离心后，分离血清，进行检测。检测仪器为Roche公司Combas 6000型生化分析仪，采用电化学发光免疫分析测定法。

1.2.2 诊断标准 以本研究建立的参考值为标准进行诊断。本单位非孕人群甲状腺功能参考值为TSH：0.27～4.20 mU/L，FT4：12.00～22.00 pmol/L。①临床甲减：TSH>参考值，FT4<参考值；或TSH>10 mU/L，无论FT4水平如何。②亚临床甲减：TSH>参考值，FT4正常。③单纯性低FT4血症：TSH正常，但FT4<参考值，同时TPOAb阴性。

1.2.3 研究指标 建立本单位早期(孕6～12+6周)和中期(孕13～20周)特异性TSH及FT4参考值，分别以此标准和非孕标准对同期在本院分娩的甲减孕妇进行回顾性诊断并分析其妊娠结局。

2 结果

2.1 妊娠前半期特异性甲状腺功能参考值 确定本单位妊娠前半期特异性甲状腺功能参考值：早期(6～12+6周)TSH为0.22～3.83 mU/L，FT4为13.89～21.35 pmol/L；中期(13～20周)TSH为0.58～3.71 mU/L，FT4为11.42～18.81 pmol/L。见表1。

表1 妊娠早期组和中期组TSH和FT4参考值

2.2 不同诊断标准对妊娠期甲状腺功能减退诊断结果的比较 以本研究建立的新标准和非孕标准分别对3 754名孕妇的甲状腺功能进行判定。甲减(临床甲减和亚临床甲减)的总体患病率，新标准高于非孕标准(7.7%vs.5.2%，χ2=19.590，P<0.001)；而单纯性低FT4血症则相反(10.4%vs.17.1%，χ2=70.603，P<0.001)。见表2。

表2 不同诊断标准对3 754名孕妇的甲状腺功能减退诊断结果的比较[n(%)]

2.3 甲状腺功能减退对妊娠结局的影响 回顾性统计分析同期在本院分娩并于20周前在本院检测过甲状腺功能的孕妇3 754例，其中甲状腺功能正常和甲状腺功能减退孕妇共2 486例。应用建立的新标准诊断但非孕标准未诊断甲减(临床甲减23例和亚临床甲减81例)，即应用非孕标准将会漏诊的甲减孕妇共104例；应用两个标准均诊断甲减(临床甲减34例和亚临床甲减150例)，即共同诊断甲减的孕妇共184例，该部分孕妇均按照2017美国甲状腺协会(American thyroid association，ATA)指南给予必要治疗并规范随访复查至妊娠终止[5]。随访比较甲状腺功能正常孕妇、共同诊断并治疗的甲减孕妇、漏诊的甲减孕妇，其流产和早产、妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)等不良妊娠结局的发生率。漏诊甲减孕妇的流产和早产发生率较甲状腺功能正常组增高(13.5%vs.6.8%，P<0.05)，3组间妊娠期高血压疾病和GDM的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 甲状腺功能正常和甲减孕妇妊娠结局分析

3 讨论

3.1 建立本单位或本地区方法及妊娠期特异的血清甲状腺功能参考值范围的必要性 按照NACB标准，要求计算参考范围所需的最小样本量为120，这个样本量是计算正态分布数据的90%参考范围所需的最小值[1,7]。对于偏态分布的数据(例如TSH和FT4)，计算适当参考范围(P2.5～P97.5)所需的样本量约为400[8]。本研究用于计算妊娠前半期特异性参考范围的样本量分别为早期组(6～12+6周)484例；中期组(13～20周)418例；样本量符合上述要求。

妊娠是一个复杂的内分泌和免疫过程，对甲状腺生理有明显影响。妊娠早中孕期高浓度的HCG是一种促甲状腺激素受体激动剂，可以增加甲状腺激素的产生。HCG在TSH受体上的交叉反应，导致TSH参考区间下移[9]。因此孕妇甲状腺疾病的准确诊断，需要使用妊娠期特异性的参考范围[5,10]。

本研究初步建立了本单位、本地区、方法、仪器、试剂特异的妊娠期甲状腺功能参考值范围，建立的TSH参考值与ATA推荐值接近[5]，与其他以中国人群为研究对象的相同试剂和检测方法的结果也基本相符，但并不完全相同[11]。与非孕人群FT4参考范围相比，FT4下限在妊娠中期下降约13%，妊娠晚期下降约21%[11]，因此，如果应用非孕人群诊断标准进行妊娠期甲状腺疾病的诊断，会增加单纯性低FT4血症的误诊率，同时将会漏检部分患有临床甲减及亚临床甲减的孕妇。尤其是妊娠前半期，鉴于甲状腺素的作用及母体甲减对妊娠的不良影响，有必要建立妊娠特异性甲状腺功能参考值，有利于早期精准诊断，及早治疗，改善母儿结局。关于设立参考值孕周的划分，本研究并没有机械按照早孕期(妊娠13周前)、中孕期(妊娠13～28周)、晚孕期(妊娠28～40周)来设定，而是按照早期(妊娠6～12+6周)、中期(妊娠13～20周)、晚期(妊娠20～40周)来划分。既兼顾到妊娠不同时期母体甲状腺生理性变化以及胎儿甲状腺功能发育的特点、不同孕周胎儿对于母体甲状腺激素的依赖程度不同，又考虑到临床实际应用的简便性和精准性。

3.2 甲状腺功能减退与不良妊娠结局 已有研究证实临床甲减及亚临床甲减均与不良母儿结局有关[12]，单纯性低FT4血症主要与子代的不良神经行为结局有关，并不总是与产科不良结局有关[13]。因此，本研究主要探讨孕妇甲减(临床甲减和亚临床甲减)与不良妊娠结局之间的关系。

已有研究证明接受治疗可以显著减少甲减孕妇妊娠总体并发症的发生[3,5]。与甲状腺功能正常孕妇相比，本研究中经过治疗的甲减孕妇，其早产、流产、HDP及GDM的发生率均未升高，说明妊娠期甲状腺功能减退治疗的必要性[14]。

没有得到治疗的漏诊孕妇中，早产和流产的发生率明显升高。早产和流产均属于妊娠时限异常，妊娠提前终止，胎盘功能不足是其重要原因之一[15]，甲状腺素参与调节胎盘发育[16]，而胎盘发育关键时期为早孕期，妊娠前半期孕妇甲减可能会使胎盘功能减退，从而导致妊娠丢失、妊娠提前终止发生率升高[17]。其中早产是导致围生儿死亡及新生儿疾病的主要原因，是全球产科和儿科人群的主要卫生负担，早期准确诊断并及时规范治疗甲减有助于减少流产和早产的发生。

本研究的不足之处为回顾性研究，甲减孕妇的样本量不够大，在随访不良妊娠结局的发生率中存在一定的偏倚性。

本研究综合前期研究，建立了本单位、本地区、方法及试剂特异、完整的妊娠期甲状腺功能参考值范围，并兼顾临床应用的精确性及简便性。早期准确诊断并及时规范应用左旋甲状腺素治疗能减少妊娠期甲减患者部分不良妊娠结局的发生。