不同年龄胃癌患者临床病理特征分析*

杨湘雨，杨湘琳，杨岳峰，王 骁，陈易华，李 娟

1.成都医学院 临床医学院（成都 610500）；2.川北医学院 临床医学院 （南充 637100）；3.成都医学院 公共卫生学院（成都 610500）； 4.西部地区某医院 病理科（成都 610083）；5.成都医学院 病理学与病理生理学教研室（成都 610500）

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，发病率和病死率均位居恶性肿瘤第3位[1]。中国是世界范围内胃癌的高发地区之一，新发患者数和死亡人数分别占全球的43.9%和48.6%，均位列世界第一[2]，因此胃癌又被称为“中国式癌症”。与日本、韩国等胃癌高发国家相比，我国胃癌呈现死亡率高、早期诊断率低的特点。胃癌好发年龄为50～70岁，发病率随年龄增长而升高，年轻胃癌患者占比＜10%。有研究[3]表明，年轻胃癌患者和中老年胃癌患者在性别、病理类型、预后等方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且呈现侵袭性强、复发转移率高和预后差的特点，但不同地区不完全一致。因此，本研究回顾性分析青年和中老年胃癌患者临床病理特征的差异，为胃癌防治提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

查阅2014年1月至2019年12月西部地区某医院收治的3 108例胃癌患者的临床资料，纳入标准：1）通过组织病理学明确诊断为胃癌；2）无胃癌外的恶性肿瘤；3）病例资料详细完整；4）有P53和人表皮生长因子受体-2（HER2）免疫组化检测结果。排除标准：1）病例资料不完整；2）其他部位肿瘤转移至胃；3）重复就诊。经过筛选，最终选取698例患者为研究对象，其中男532例（76.22%），女166例（23.78%），男女性别比为3.20∶1.00。将患者按年龄分为青年组（≤45岁）和中老年组（＞45岁）。青年组39例，年龄（41.43±4.77）岁；中老年组659例，年龄（63.80±8.93）岁。

1.2 观察指标和检测方法

比较两组患者在性别、肿瘤部位、病理类型、分化程度、浸润深度、脉管神经束侵犯、淋巴结转移、HER2和P53表达等方面的差异，并进行统计学分析。依据第八版国际抗癌联盟胃癌TNM分期系统进行分期[4]。根据2019年第五版WHO消化系统肿瘤分类标准复核切片[5]，将胃癌组织学类型分为腺癌、鳞癌、印戒细胞癌和其他类型，根据肿瘤细胞分化程度分为低分化、中分化和高分化。肿瘤部位区分为胃上部、胃中部和胃下部；神经束是否侵犯；脉管是否侵犯；淋巴结是否转移；P53和HER2是否表达；依据浸润深度分为T1～T4。HER2结果判定和评分标准参照《中国胃癌HER2检测指南（2016版）》[6]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件整理、分析数据，定量资料用（） 表示，定性资料用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结 果

2.1 两组性别比较

青年组患者39例，其中男22例（56.41%），女17例（43.59%），男女性别比为1.29∶1.00。中老年组患者659例，其中男510例（77.39%），女149例（22.61%），男女性别比为3.42∶1.00。青年组女性患者明显多于老年组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组性别比较[n（%）]

2.2 两组肿瘤部位比较

胃下部是胃癌最好发的部位（59.46%），在青年组和中老年组中分别占69.23%和58.88%。青年组和中老年组累及全胃的患者分别占7.69%和5.46%。中老年组患者发生在胃上部的比例（30.80%）是青年组（10.26%）的3.0倍；发生在胃中部的比例（4.86%）明显低于青年组（12.82%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组肿瘤部位比较[n（%）]

2.3 两组肿瘤大小比较

肿瘤直径≤5 cm和肿瘤直径＞5 cm的患者在青年组和中老年组中比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组肿瘤大小比较[n（%）]

2.4 两组肿瘤病理类型和分化程度比较

腺癌是两组最常见的组织学类型，在青年组和中老年组中分别占82.05%和91.20%。青年组印戒细胞癌比例（17.95%）是中老年组的3.3倍（5.46%）。中老年组除腺癌和印戒细胞癌外，还可见鳞癌（0.91%）和其他类型肿瘤（2.43%）。两组病理类型比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

青年组和中老年组肿瘤分化程度均以低分化为主，分别占71.79%和68.59%；其次是中分化，分别占28.21%和29.44%；青年组患者未见高分化肿瘤，中老年组高分化肿瘤占1.97%。两组癌组织分化程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组肿瘤病理类型和分化程度比较[n（%）]

2.5 两组肿瘤TNM分期和浸润深度比较

两组患者TNM分期以Ⅱ期多见，在青年组和中老年组分别占74.36%和69.50%。中老年组患者Ⅰ期、Ⅲ期和Ⅳ期所占比例均高于青年组，其中Ⅰ期比例是青年组的3.0倍。两组肿瘤TNM分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

青年组和中老年组肿瘤浸润深度均以T3为主，分别占82.05%和77.69%。中老年组T2（13.05%）占比高于T1（4.55%）和T4（4.71%）。青年组T1和T2占比均为7.69%，T4占比最低。两组肿瘤浸润深度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表5 两组肿瘤TNM分期和浸润深度比较[n（%）]

2.6 两组肿瘤神经、脉管侵犯和淋巴结转移情况比较

青年组患者发生淋巴结转移的比例为35.90%，低于老年组患者（43.70%），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。青年组患者肿瘤神经和脉管侵犯比例分别为58.97%和41.03%，高于中老年组患者（53.41%和32.63%），两组比较差异均无统计学意义 （P＞0.05）（表6）。

表6 两组肿瘤神经、脉管侵犯和淋巴结转移情况比较[n（%）]

2.7 两组肿瘤组织P53和HER2表达比较

青年组和中老年组患者肿瘤组织P53阳性率分别为76.92%和64.04%，差异无统计学意义（P＞0.05）；HER2在青年组患者肿瘤中未见表达，在中老年组肿瘤组织阳性率为18.21%，差异无统计学意义（P＞0.05） （表7）。免疫组化法检测胃癌组织中P53和HER2蛋白的阳性表达（图1～2）。

表7 两组肿瘤组织P53和HER2表达比较[n（%）]

图1 胃低分化腺癌肿瘤组织P53染色阳性（×200）

图2 胃中分化腺癌肿瘤组织HER2染色强阳性（×400）

3 讨论

胃癌是全球发病率第5位的高发恶性肿瘤，2020年我国新增胃癌患者48万人，约占全球新发患者数的50%，其中高年龄组男性是胃癌的高危人群，但年轻患者呈逐渐增多趋势。与日本、韩国相比，我国胃癌呈现早期筛查率和生存率低、病死率高的特点[2]。

本研究698例胃癌患者中，男性占76.22%，但青年组女性患者占43.59%，明显多于老年组，与研究[3，7]报道一致。极少数育龄期女性患者合并妊娠，早期症状易被妊娠所致消化系统症状掩盖，导致确诊晚、预后差[8]。

基于淋巴结转移数目和解剖位置的淋巴结转移分期（N分期）是胃癌最常见的预后评估和诊断分期方式[9]。本研究结果显示，不同年龄组胃癌患者淋巴结转移情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与研究[10]报道一致。张新林等[11]对458例胃癌根治术后患者进行多因素分析认为，淋巴结转移的危险因素包括老年、发生脉管侵犯和肿瘤突破黏膜层。辛磊等[12]评估了淋巴结转移率和病理学淋巴结分期对胃癌根治术后患者预后的价值，认为前者是影响胃癌根治术后患者预后的独立因素，比后者更可靠，尤其在胃癌Lauren分型中弥漫型和混合型患者表现更明显。李盖天等[13]研究显示，体重指数越高的胃癌患者，淋巴结发生转移的概率越大。周志毅等[14]探讨早期肠型胃腺癌的肿瘤出芽在预测淋巴结转移时的价值，认为≥4个肿瘤出芽是预测早期肠型胃腺癌淋巴结转移的有用指标，可作为内镜治疗标准的有益补充，以帮助识别淋巴结转移高风险患者，有望在早期胃癌的治疗决策中发挥一定作用。胃癌淋巴结转移依赖肿瘤新生淋巴管，细胞因子VEGF在促进肿瘤淋巴管新生中发挥了重要作用，VEGF-C/-D/ VEGFR-3信号轴是调控淋巴管内皮细胞增殖和促进新生淋巴管成型最重要的分子信号途径，也是胃癌淋巴结转移的关键分子调控事件[15]。

神经侵犯被认为是胃癌除淋巴结转移、腹膜种植和血道转移外的一种独立转移方式[16]。研究[17]显示，胃癌术后神经侵犯发生率为6.8%～75.6%。本研究显示，肿瘤神经侵犯率为53.72%。殷凯等[18]分析了509例胃癌神经侵犯与患者临床病理特征的关系，发现随着肿瘤浸润深度加深、分化程度降低、淋巴结转移数目增多和病理学分期增加，胃癌神经侵犯的发生率增高。刘书豪等[19]研究结果显示，术前癌胚抗原≥5 μg/L、 肿瘤大小＞5 cm、Lauren分期混合型、浸润深度达到T3期、有淋巴结转移是进展期胃癌神经侵犯的独立危险因素。Xia等[20]检测胃癌标本中血管内皮黏附分子-1（VCAM1），发现其表达上调，并能促进神经祖细胞增殖，诱导神经细胞生长和分支。因此，抑制VCAM1的活性可能成为胃癌治疗中针对神经侵犯的潜在策略。

P53基因与多种肿瘤的发生发展相关。胃癌组织中 P53蛋白表达水平高于正常胃黏膜组织，且与胃癌患者的预后和肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴转移、血管侵犯等临床病理特征呈正相关[21]。Kim等[22]分析了 3 608例胃癌患者P53蛋白表达与Lauren分型、术后生存率和复发情况等临床病理特征的关系，结果显示，P53蛋白过度表达提示预后不良，且弥漫型胃癌患者更易复发。增殖阻断蛋白1（block of proliferation 1，BOP1）是参与核糖体成熟的关键蛋白，体内外实验表明，沉默该基因可上调P53基因的表达，促进胃癌细胞凋亡，抑制其增殖[23]。GTP 结合蛋白 4（GTP binding protein 4，GTPBP4）可与P53基因相互作用，从而调控下游的负效应因子，敲除该基因可抑制胃癌细胞的增殖并促进其凋亡[24]。EBV 相关性胃癌（EBVaGC）是一种具有独特分子表型的胃癌亚型，约占所有胃癌的10%[25]。研究[26]发现，与EBV阴性胃癌（EBVnGC）相比，EBVaGC肿瘤组织P53基因的mRNA水平降低，P53蛋白高表达，且罕见P53基因突变，表明P53蛋白过表达不是由P53基因突变所致，P53蛋白的稳定性可能参与了EBV诱导的胃癌发生。

HER2基因是胃癌靶向治疗的一个重要靶点，存在HER2蛋白过表达的患者可以从靶向药物如曲妥珠单抗的治疗中获益。近年来出现的数个抗HER2治疗的靶向药物，包括新型HER2人源化单克隆抗体、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）等为胃癌患者提供了更多治疗机会。同时对于进展期患者，曲妥珠联合免疫治疗有望纳入进展期HER2扩增胃癌的一线治疗中，为HER2阳性患者带来希望[27]。研究[28]报道，胃癌肿瘤组织中HER2的表达率为3.7%～20.2%。本研究结果显示，中老年组胃癌患者的阳性率为18.21%，青年组未见阳性，可能与病例数偏少有关。

综上所述，老年男性是胃癌的高发人群，不同年龄胃癌患者临床病理特征存在一定差异。中老年组患者肿瘤更易发生在胃上部，处于Ⅰ期的患者更多。青年组女性患者更多见，印戒细胞癌发生率更高。因此，在临床工作中需对不同年龄胃癌患者临床病理特征有充分认识，可为评估病情、选择个性化治疗方案和判断预后等方面提供更多参考信息。