以帕金森综合征为临床表现的舞蹈-棘红细胞增多症1例

李艳敏，顾平，刘惠苗，薄倩澜，王侠月，王未，郝永慈，王铭维

以帕金森综合征为临床表现的舞蹈-棘红细胞增多症比较少见，现报告1例如下。

1 病例患者，女性，53岁，初中文化程度，因“肢体不适、手指变形4.5年，加重伴行动迟缓4个月”于2022年1月14日入院。患者于2017年6月无明显诱因出现右足踇趾上翘，伴间断右足中趾掌趾抽搐感，持续5～10 s后缓解，多在走路时出现，并逐渐出现踮脚走路。为避免出现上述症状，患者行走较前减少。同年12月出现右手变形，伴中指掌指关节疼痛及憋胀感，右肩上抬费力，活动受限，未予特殊诊治。2018年10月开始出现右肩无力、僵硬、肩膀伸展受限，就诊于河北省某省级医院及多家医院，考虑为“肩周炎”，予以康复训练及口服中药(具体不详)治疗，症状未见改善。患者病情逐渐进展，2020年10月开始出现右手精细活动受限，不能进行搅拌动作，不能揉面，不能持针做被子，右下肢发沉加重，不能长时间站立，出门需带板凳。2021年10月出现走路缓慢，有“踩棉感”，右下肢僵直，右髋关节憋胀，骨缝疼痛，右脚掌肿胀，转身及翻身困难，按照类风湿及骨关节炎多次治疗，症状无明显好转。患者逐渐出现双上肢静止性震颤，随即左下肢震颤，伴颈部僵硬，翻身、转身缓慢，周身不适，自感言语无力，语调变低，音量变小，偶有饮水呛咳，为求进一步诊治收住院治疗。二十余年前父亲“胰头癌”去世后患者出现情绪低落、焦虑、心烦、睡眠差等症状，诊断为焦虑抑郁状态，一直持续口服“氯硝西泮” 1～2 mg/晚，情绪及睡眠稍有改善。“便秘”数年，具体时间不能回溯。嗅觉减退病史3年。家族中无同类疾病患者。当时入院时查体：体温36.2 ℃，心率74次/min，呼吸18次/min，卧位BP 125/73 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，立位3 min BP 121/75 mmHg。神清，语音略低沉，面部表情呆板，瞬目减少，记忆力、计算力正常。双侧瞳孔正大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双眼球各方向活动充分，无眼震。双侧额纹对称，右侧鼻唇沟稍浅，口角稍右偏，伸舌居中，手指、足趾变形(图1)，四肢肌力Ⅴ级，肌张力增高，右侧为主，行走缓慢，步幅小，双上肢腱反射对称正常，双下肢腱反射活跃。双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验稳准。对指试验、轮替试验右侧缓慢，双侧Babinski征阳性。完善相关辅助检查：头颅MRI示双侧额叶缺血灶；双侧筛窦炎症；头颅MRA符合动脉粥样硬化表现，余未见特征性改变。黑质超声示黑质回声Ⅱ级。统一帕金森病评定量表75分(Ⅰ：7分；Ⅱ：20分，Ⅲ：51分)。多巴冲击试验：服用多巴丝肼250 mg后3 h改善效果最好，最大改善率56.9%。汉密尔顿焦虑量表17分；汉密尔顿抑郁量表15分；蒙特利尔认知评估量表22分；MMSE 26分；双下肢神经传导速度、双下肢体感诱发电位未见异常。血生化示肌酸激酶 38 U/L(24～183 U/L)，低密度脂蛋白胆固醇 3.25 mmol/L，余血尿便常规、凝血九项、肿瘤八项、病毒四项均未见异常。根据2016年中国帕金森病诊断标准，诊断为帕金森综合征、焦虑抑郁状态，给予口服盐酸普拉克索片0.25 mg×3次/d、美多芭125 mg×3次/d，恩他卡朋双多巴片1片×3次/d，患者动作迟缓及震颤症状均明显好转出院。出院后规律口服药物。2022年4月患者开始出现肢体不自主运动，主要表现为右侧肢体、躯干舞蹈样动作，肢体及躯干扭动时双下肢僵硬，冻结，起步困难，右足拖地明显，不能行走，多在服用美多芭后半小时内出现，持续2～3 h症状好转，通过线索暗示不能缓解。考虑患者起病年龄较轻，查体双侧Babinski征阳性，对美多芭虽敏感但服药后很短时间出现不自主运动，完善基因检查。高通量测序结果示VPS13A基因存在一个杂合缺失和1个杂合突变(图2)，确诊为舞蹈-棘红细胞增多症。完善外周血涂片检查未发现棘红细胞，盐水诱发后仍无阳性发现。治疗上，逐渐减停多巴类药物，并加用苯海索治疗，患者病情逐渐好转。

图1 患者手足畸形

图2 患者VPS13A基因存在一个杂合缺失和1个杂合突变

2 讨论神经-棘红细胞增多症是一种罕见的累及包括神经系统在内的多个系统的遗传性疾病，其遗传形式一般符合常染色体隐性遗传[1]。根据文献[2]报道，神经-棘红细胞增多症分为4型，其中舞蹈-棘红细胞增多症是最常见的一种类型，发病年龄8～62岁，其主要临床表现是舞蹈样不自主运动(如四肢舞蹈症及口面部肌张力障碍等)、周围神经损害、步态异常、癫痫、心肌损害、肝损害、认知障碍、精神行为异常(如淡漠、抑郁、焦虑、强迫、易激惹、行为幼稚或脱抑制等)，仅有少数表现为帕金森综合征。外周血中发现棘状红细胞增多是本病的特征，头颅影像学可出现不同程度的尾状核和豆状核萎缩，确诊金标准为基因检测，其由VPS13A基因突变所致，致病基因定位于9q21。

以帕金森综合征为主要临床表现的舞蹈-棘红细胞增多症并不多见，检索国内外文献，只有两篇类似报道。Bostantjopoulou等[3]报道了1例家族史阳性的45岁男性，以逐渐进展的帕金森综合征为主要表现，合并肌酶增高、肌肉萎缩及认知损害，使用大剂量的左旋多巴(1 000 mg/d)有中等疗效。Peppard等[4]报道了2例患者，其中1例为家族史阳性的47岁患者，病史14年，以静止性震颤起病，逐渐出现肌肉强直、冻结步态、摔倒；另外1例为21岁男性，病史5年，以右足肌张力障碍起病，逐渐出现肌强直、运动迟缓、静止性震颤，对美多芭反应非常好。上述3例患者均通过外周血涂片发现棘红细胞。本例患者48岁起病，以运动迟缓、肌张力增高、震颤等症状为主要表现，初始治疗对美多芭等抗帕金森病药物敏感，很容易误诊为帕金森病。但该患者查体可见双手双足畸形、双下肢腱反射活跃、双侧病理征阳性，存在2个警示征象，不符合原发性帕金森病诊断。患者对美多芭敏感，但用药后很短时间内出现与舞蹈、肌张力障碍、冻结步态表现，需与多巴诱导型冻结步态相鉴别。多巴诱导型冻结步态病因尚未完全明确，其主要表现为脚或脚趾不能抬离地面，感觉脚“粘”在地上，起步时双腿交替性的3～8 Hz频率的颤抖，在冻结步态出现前可以观察到步频增加、步幅减少，可以通过线索暗示缓解[5]。该患者症状不能通过线索暗示缓解，且存在舞蹈样动作等临床表现，因此不考虑为多巴诱导型冻结步态。对于部分舞蹈-棘红细胞增多症对美多芭敏感的原因尚不清楚，国外报道[3-4]的以帕金森综合征为主要临床表现的3例患者中有1例患者对多巴敏感，1例对多巴中度敏感，1例不敏感，推测可能由于舞蹈-棘红细胞增多症并无特异性的治疗方法，所有治疗均为对症处理，从而对左旋多巴制剂和氟哌啶醇的疗效评价不一。

该患者外周血涂片、盐水诱发血涂片均未发现棘状红细胞。外周血出现棘红细胞可能涉及特定信号通路改变[6]，推测该类外周棘红细胞阴性的患者可能与该信号通路未发生异常改变有关。在某些患者中，棘红细胞可能缺如或仅出现在病程后期[7]。鉴于目前血常规检查仪器的局限性，导致棘形红细胞计数无特异性参数，极易漏检，盐水诱发实验可以提高阳性率。有条件的患者也可以进行电镜检查，提高阳性率。因此，外周血棘红细胞阴性不能除外舞蹈-棘红细胞增多症的诊断。

舞蹈-棘红细胞增多症的确诊依赖于基因诊断[8]。该患者高通量测序提示VPS13A基因存在一个杂合缺失和1个杂合突变，缺失区域为8-9号外显子，HGMD数据库中已有该缺失文献报道。其中c.255A>C(p.E85D)突变位于第255 号核苷酸由腺嘌呤 A 变为胞嘧啶 C(c.255A>C)的杂合突变，导致第 85 号氨基酸由谷氨酸变为天冬氨酸(p.E85D)。此突变目前尚无文献报道，ClinVar 数据库也无该位点致病性分析结果，结合临床考虑为本病的致病基因。由于患方不同意进一步进行家系验证，无法采集到患者父母及患者两个兄弟的样本，未进行基因变异来源验证。舞蹈-棘红细胞增多症尚无有效的治疗方法，多为对症处理。也有报道[9-10]表明双侧苍白球内侧部脑深部电刺激手术能缓解缓解症状。对于该患者后续进展还需进一步随访。