青少年卵巢混合性生殖细胞肿瘤一例并文献复习

吴思雨，刘传丽，张岩，孙旸，陈俊，陈晓

卵巢恶性生殖细胞肿瘤（malignant ovarian germ cell tumor，MOGCT）约占所有卵巢恶性肿瘤的1.3%～6%，好发于儿童、青少年和年轻女性[1]。MOGCT 起源于原始生殖细胞，并且与胚胎分化为不同组织类似，形成不同病理类型的肿瘤，以无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤及混合性瘤较多见，纯型胚胎癌（embryonal carcinoma）、非妊娠性绒毛膜癌（nongestational choriocarcinoma）仅占MOGCT 的5%以下[2-3]，它们更多地作为混合性瘤的一种成分出现，Safdar 等[4]的研究显示38%的混合性瘤中含胚胎癌，11%含绒毛膜癌。临床表现以腹痛、腹胀和盆腹腔包块多见，发热、腹水少见。胚胎癌、绒毛膜癌患者性早熟及异常子宫出血较其他类型多见。约10%的患者表现为急腹痛，多为肿瘤破裂、出血或扭转引起。血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）和乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）升高，并在鉴别诊断、随访监测上有重要的价值。现报告武警部队特色医学中心（我院）诊治的1 例青少年Ⅰ期MOGCT，胚胎癌、非妊娠性绒毛膜癌为主要病理成分，并对MOGCT，特别是罕见的纯型胚胎癌、纯型非妊娠性绒毛膜癌的诊疗现状进行总结，以期为临床诊治提供参考。

1 病例报告

患者 女，15 岁，因跳绳后左下腹痛，缓解2 d 后突发左下腹剧痛，呕吐2 次，于2021 年7 月22 日18 时就诊于我院妇产科。患者既往月经规律，周期正常，否认性生活史。入院查体：脐下可触及一肿物，直径约10 cm，腹肌紧张，有压痛、反跳痛，左下腹为著。经腹彩色超声示：子宫左后方可见中低回声包块，范围11.9 cm×10 cm×11.4 cm，内部可见小囊腔，未探及明确血供，盆腔积液（含血性）。急诊行腹腔镜探查术，术中见盆腔及上腹部积血块约1 400 mL，盆腔内有一直径11 cm 的肿物，来源于左侧卵巢，肿物近子宫侧可见一破裂口，直径2 cm，并有活动性出血，肿物与左侧盆腔壁及子宫后壁轻微粘连，易分离。行左侧附件切除术，使用腔镜套自制标本袋，将左侧附件和肿物放置于标本袋内。延长左下腹切口至2 cm，自该切口将左侧附件和肿物分块钳夹取出，标本袋无破损。取标本过程中发现肿物呈囊实性，多房状，质脆，房内有浆液性、黏液性物质，实性部分可见出血坏死、质脆白色组织，不除外生殖细胞肿瘤。子宫及对侧卵巢、输卵管外观正常，横膈、肝脏、大网膜、肠管表面光滑，未检查腹膜后淋巴结。因晚间手术，术中无法行冰冻病理检查。术后即刻查AFP 1 879.65 μg/L，糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）63.78 kU/L，hCG 5 569 IU/L，其余肿瘤标志物未见异常。术后第10 天石蜡病理结果示：混合性生殖细胞肿瘤，以胚胎癌为主，可见绒毛膜癌成分及少许卵黄囊瘤、畸胎瘤成分。术后第11 天行正电子发射体层成像（positron emission tomograph，PET）/CT 检查示：双肺多发小结节，多考虑炎性，建议随诊观察。诊断为卵巢混合性生殖细胞肿瘤ⅠC2 期。患者体表面积1.53 m2，术后第13 天开始BEP 方案化疗（顺铂30 mg，静脉滴注5 d，1 次/d；依托泊苷100 mg，静脉滴注5 d，1 次/d；平阳霉素16 mg，第3 天肌内注射），第2 个周期结束后复查hCG、AFP 均降至正常，CA19-9 为42.74 kU/L，仍偏高，共化疗4 个周期。化疗期间皮下注射促性腺激素释放激素激动剂保护卵巢功能，共3 剂。于2021 年11 月2 日完成治疗，复查胸部CT 示：双肺小结节、类结节，边界清，余无异常。规定随访期第1～2 年每3 个月查血清AFP、hCG、CA19-9、盆腹腔彩色超声及胸片，第3 年每6 个月复诊1 次，此后每年复诊1 次。2022 年1 月，CA19-9 降至正常。2022 年2 月，月经恢复，经期、经量、周期如往常；2022 年5 月，无复发迹象及化疗不良反应，待后续随访。

2 讨论

虽然MOGCT 分为许多不同病理类型，但在国内外指南中的治疗是相同的。不同的病理类型在肿瘤行为、治疗上有一定区别，无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤G1 预后最好，卵黄囊瘤、胚胎癌、非妊娠性绒毛膜癌易复发和转移，需辅以化疗。胚胎癌、非妊娠性绒毛膜癌的研究样本量少，年代跨度大，治疗方式多样，个案报告较多见。混合性瘤预后取决于病理成分，故本文检索相关文献以了解胚胎癌、绒毛膜癌的临床特点、治疗及预后。

2.1 卵巢胚胎癌的临床特点及治疗卵巢胚胎癌血清hCG、AFP 常有升高，单侧发病多见，Ⅰ、Ⅱ期占50%～80%。肿瘤大体有光滑包膜，囊实性或实性，大面积坏死或出血[5]。手术联合化疗为主要治疗方式，单药化疗（甲氨蝶呤、放线菌素D）和多药化疗[长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺（VAC）、甲氨蝶呤+放线菌素D+环磷酰胺（MAC）、BEP、博来霉素+长春新碱+顺铂（PVB）等方案]均有报道，但疗效不稳定或不详细[5-6]。5 年总生存率为33.3%～42.9%[3，5，7]，明显低于其他MOGCT（＞85%）[7]。胚胎癌在睾丸生殖细胞肿瘤（testicular germ cell tumor，TGCT）中更常见，Hulsker 等[8]报道睾丸胚胎癌占儿童TGCT 的15%。本文试图从睾丸胚胎癌的研究中找到一些提示。纯型胚胎癌或含胚胎癌的混合性TGCT 复发率高[9-10]，说明这种病理类型具有高侵袭性。Jacobsen 等[10]报道了24 例Ⅰ期睾丸胚胎癌患者的复发率为33%（8/24），复发患者可以通过BEP、PVB 方案化疗达到完全缓解，只有1 例患者2 次复发后死亡。Güler 等[11]报道了52 例TGCT 患者，其中15 例（28.8%）为胚胎癌，包括11 例早期、4 例晚期，这15 例患者的5 年总生存率为64%，接受BEP 化疗方案的TGCT 患者总生存率最高（85.7%）。由此推测，BEP 化疗可能是卵巢胚胎癌患者最佳的辅助治疗。近年卵巢胚胎癌的相关研究见表1、2。

表1 卵巢胚胎癌的病例研究

2.2 卵巢非妊娠性绒毛膜癌的临床特点及治疗卵巢非妊娠性绒毛膜癌需与卵巢妊娠性绒毛膜癌鉴别，特别是育龄期患者的诊断是难点，确诊依靠分子遗传学检测。卵巢非妊娠性绒毛膜癌的临床诊断依据为：①宫腔无病灶（排除转移）；②血清hCG 升高，病理为绒毛膜癌；③无葡萄胎妊娠史（排除继发）；④无宫腔外妊娠共存（排除继发）；⑤无异位妊娠病史（排除继发）；⑥只见肺转移，无其他脏器转移[18]。本例患者为15 岁青春期女性，无性生活史，故非妊娠性绒毛膜癌易诊断。卵巢非妊娠性绒毛膜癌血清hCG 常阳性，AFP 阳性不多见。Goswami 等[19]的研究显示21 例卵巢非妊娠性绒毛膜癌患者2 年无瘤生存率为81%，化疗方案有甲氨蝶呤为基础的联合化疗及PVB。2009 年北京协和医院的单中心回顾性研究分析了21 例卵巢非妊娠性绒毛膜癌患者的治疗和结局，该研究借鉴滋养细胞疾病的治疗经验，使用依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D+环磷酰胺+长春新碱（EMACO）或氟尿嘧啶+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱（FAEV）化疗方案，21 例患者5 年总生存率为79.4%；12 例患者保留生育功能，10 例获完全缓解（83.3%），2 例复发，经过联合化疗及手术后仍获完全缓解[20]。2020 年北京协和医院再次回顾性分析了34 例卵巢非妊娠性绒毛膜癌患者的治疗和结局，发现患者的5 年生存率较高（除Ⅲ期外，68.8%～100%，见表3）[18]。卵巢非妊娠性绒毛膜癌较其他MOGCT更易发生肺转移，按照国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期应为Ⅳ期，仅有肺转移的Ⅳ期患者完全缓解率达81.8%（9/11）[18]。个案报告显示BEP、依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D+顺铂+依托泊苷（EMACE）、MAC、依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D（EMA）及PVB 化疗方案也能达到完全缓解[21-22]。

表3 卵巢非妊娠性绒毛膜癌的病例研究

2.3 本例患者的诊治体会本例患者为无性生活史的青春期女性，因急腹症行腹腔镜探查术，术前未查hCG、AFP 等血清肿瘤标志物，术中通过肿瘤大体观怀疑为生殖细胞肿瘤，但无法行冰冻病理检查，故未转开腹手术。虽然有研究表明微创分期手术（腹腔镜、机器人手术）可以作为Ⅰ期MOGCT 的初治手术[23-24]，但如果术前能够完善血清肿瘤标志物、CT、磁共振成像等辅助检查，支持MOGCT 诊断，仍推荐行开腹分期手术，因为微创手术往往难以完整取出肿瘤，有腹腔播散的风险。本例患者未留取腹水，未检查腹膜后淋巴结，分期手术不完整。PET/CT 可用于MOGCT 不全分期手术后残留[25]、复发[26]的评估，有较高的敏感性和特异性。患者于术后行PET/CT 检查，未提示残留病灶或远处转移。未行分期手术是不化疗患者的复发危险因素，但复发患者可通过手术联合术后化疗达到完全缓解，故未行分期手术不影响总生存率[27]。为降低复发风险，本例患者辅以4 个疗程的BEP 方案化疗，至2022 年5 月（随访期第7个月）无复发迹象。

表2 卵巢胚胎癌的个案报告

综上，儿童、青少年和年轻女性如发现盆腹腔包块，血清hCG、AFP 和LDH 等标志物升高，需考虑MOGCT，如果有生育要求，只要子宫未受累，均可以行保留生育功能的分期手术，术后辅以规范的化疗，定期随访。预后与肿瘤的病理类型、分期有关，MOGCT 对化疗敏感，早期患者预后良好。