原发性宫颈恶性黑色素瘤13 例临床分析

李楠，王莉英

恶性黑色素瘤是一种罕见的发生于皮肤和黏膜的恶性肿瘤，约占所有癌症的1%，其中皮肤是恶性黑色素瘤最好发的部位，原发于女性生殖道恶性黑色素瘤很少见，占所有黏膜黑色素瘤的3%～7%[1]，原发性宫颈恶性黑色素瘤则更为罕见，仅占生殖道恶性黑色素瘤的3%～9%，且复发率高、生存率低、易远处转移[2]。目前相关文献多为病例报道，国内外关于其治疗尚缺乏指南及共识。本研究通过对2013 年1月—2019 年12 月就诊于郑州大学附属肿瘤医院（我院）的13 例宫颈恶性黑色素瘤患者的治疗及生存情况进行分析，为其诊治提供一定经验。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2013 年1 月—2019 年12 月我院收治的经病理确诊为原发性宫颈恶性黑色素瘤的13 例患者的病例资料。

1.2 诊断患者治疗前均行阴道镜检查及宫颈组织活检，病理切片经高年资病理科医师阅片，其中4 例（30.8%）初始诊断为低分化癌，经进一步免疫组织化学染色后确诊宫颈恶性黑色素瘤。

1.3 治疗方案根据国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2018 版宫颈癌分期标准进行分期，ⅠA～ⅡA 期患者行手术治疗，手术治疗方式为广泛子宫切除术（即根治性子宫切除术）+盆腔淋巴结清扫术，术后观察或辅助化疗、免疫治疗，化疗主要以达卡巴嗪联合顺铂或卡铂静脉化疗，疗程为3～6 个周期。对于ⅡB 期及以上分期不能手术者给予放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗。免疫治疗采用抗程序性死亡1（programmed death-1，PD-1）单克隆抗体进行治疗，每2～3 周1 次。靶向治疗主要以抗血管生成药物（如贝伐珠单抗等）为主，单用或联合化疗、免疫治疗同期进行。

1.4 观察指标记录患者发病年龄、是否绝经、初始诊断、临床症状、临床分期、肿瘤大小、宫颈浸润深度、淋巴脉管间隙浸润（lymph vascular space involvement，LVSI）情况、淋巴结转移情况和采取的治疗方式等。

1.5 随访随访时间从确诊日期开始，至患者复发、转移或死亡，所有患者治疗结束后2 年内每3 个月随访1 次，第3年开始每6 个月随访1 次，随访内容包括：患者一般情况、有无症状及体征、治疗状况及生存状态，并进行人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）、宫颈液基薄层细胞学检查以及彩色超声、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）/CT 等影像学检查。随访截至2021 年9 月。

2 结果

2.1 13例患者的临床特征13 例患者年龄30～64岁，平均年龄（51.1±10.8）岁，FIGO 2018 版分期Ⅰ期4 例，Ⅱ期3 例，Ⅲ期1 例，Ⅳ期5 例。11 例（84.6%）患者主要症状为阴道出血，1 例（7.6%）无明显症状，为体检发现，1 例（7.6%）有消化系统转移的Ⅳ期患者主要表现为纳差。9 例（69.2%）患者初始病理诊断为恶性黑色素瘤，4 例（30.8%）患者初始诊断为低分化癌，后经手术或转移淋巴结穿刺，并进一步免疫组织化学染色后明确诊断。8 例（61.5%）患者就诊时已绝经，5 例（38.5%）患者尚未绝经。见表1。

表1 13 例患者的临床特征

2.2 13例患者的治疗及随访情况中位随访时间12 个月（7～84 个月）。13 例患者中，6 例（46.1%）患者为ⅠA～ⅡA 期，均接受根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，其中2 例患者（例5 和例6）仅观察，3例患者（例1、例2、例4）术后接受化疗，1 例患者（例3）接受化疗+PD-1 单抗治疗。其中5 例（83.3%）复发，1 例复发转移至外阴及尿道口，其余均为远处转移，包括肺、胃、骨、肝及腰大肌。2 例ⅡB～Ⅲ期患者（例7 和例8）及2 例Ⅳ期患者（例9 和例13）接受了盆腔放疗+化疗。其余3 例Ⅳ期患者（例10、例11、例12）接受了化疗联合免疫治疗、靶向治疗或转移部位放疗等综合治疗。截至末次随访，12 例（92.3%）患者出现了复发或病情进展，1 例（7.7%）患者接受根治性手术达到完全缓解，病情稳定。见表2。

表2 13 例患者的治疗及随访情况

2.3 生存预后分析截至末次随访，9 例患者死亡，其中Ⅰ期3 例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期1 例，Ⅳ期3 例，均死于转移引起的多脏器功能衰竭。3 例（例3、例11、例13）存活但合并远处转移，1 例（例6）存活未复发及转移，该患者为ⅡA1 期，接受根治性手术治疗。13例患者，中位总生存期38 个月。生存时间超过2 年者均为ⅠA～ⅡA 期接受手术治疗的患者。

3 讨论

3.1 临床表现及诊断原发性宫颈恶性黑色素瘤较为罕见，好发于绝经后女性，患者中位年龄59（34～81）岁[3]。临床表现与其他宫颈恶性肿瘤类似，主要为阴道出血和异常分泌物。约0.4%～27.5%的宫颈恶性黑色素瘤患者的肿瘤细胞中未检测到黑色素颗粒[4]，当肿瘤细胞或周围间质缺乏色素时，诊断较为困难，易误诊，需要借助免疫组织化学染色方法协助诊断，HMB-45、黑色素A（Melan-A）、S-100 是重要的免疫组织化学指标。S-100 敏感度较高，94%～100%和转移性恶性黑色素瘤患者表现出一定程度的阳性表达；HMB-45 特异度高，但敏感度仅60%～80%；S-100、HMB45、Melan-A 联合应用可提高诊断准确性[5]。在本研究的13 例患者中，11 例就诊时的临床表现为阴道出血；4 例患者初始病理诊断为低分化癌，后经进一步取材活检及免疫组织化学染色后确诊。

3.2 治疗因原发性宫颈恶性黑色素瘤较为罕见，目前相关文献多为病案报道或回顾性分析，尚无统一的治疗方案，大多参考皮肤恶性黑色素瘤的治疗经验，进行综合治疗。手术治疗是ⅠA～ⅡA 期宫颈恶性黑色素瘤的主要治疗方式，手术方式常选择根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术。建议切除范围至少距肿瘤边缘2 cm。Yuan 等[6]通过回顾性分析发现，原发性宫颈恶性黑色素瘤手术组患者的平均生存时间显著长于未手术组（47.9 个月vs.7.75 个月，P=0.047），接受根治性子宫切除术的患者比接受全子宫切除术的患者生存期更长（66.8 个月vs.19.5 个月，P=0.016）。本研究也发现，生存时间超过2 年的患者均为早期接受根治性子宫切除术的患者。化疗也常被用于宫颈恶性黑色素瘤术后辅助治疗或无法手术及复发转移患者的治疗，但化疗的疗效仍存在争议。目前常用的化疗方案多是参考皮肤恶性黑色素瘤的化疗方案，达卡巴嗪单药是使用最广泛的药物，在15%～20%的病例中有效[7]。但有研究表明，与达卡巴嗪单药相比，联合用药方案（顺铂+长春地辛+达卡巴嗪）并没有明显的生存优势[8]，提示化疗在宫颈恶性黑色素瘤治疗中的作用是有限的。由于黑色素瘤被认为是一种射线抵抗的肿瘤，在宫颈原发恶性黑色素瘤中，放疗的作用和疗效尚未得到很好的证实。在少数病例报道中，放疗被用作辅助、新辅助和姑息治疗[9]。当手术切除不满意、宫旁浸润或盆腔淋巴结受累时，可考虑辅助盆腔放疗，外照射或腔内照射可用于不能进行根治性手术的患者的治疗。

随着免疫治疗及靶向治疗研究的深入，其在恶性黑色素瘤中的应用也越来越多。多项临床研究发现，纳武单抗（Nivolumab，抗PD-1 单克隆抗体）单药或联合伊匹单抗[Ipilimumab，抗细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）单克隆抗体]在黏膜恶性黑色素瘤的治疗中效果良好[10-12]。与化疗组（卡铂、氟莫司汀、达卡巴嗪或替莫唑胺）相比，免疫治疗组[接受伊匹单抗、纳武单抗或帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗]的中位总生存期显著延长（15.97 个月vs.8.82个月，HR=0.62，95%CI：0.43～0.91，P=0.014）[11]；纳武单抗单药与纳武单抗联合伊匹单抗的客观缓解率分别为23.3%及37.1%[12]。提示免疫治疗，尤其是双靶点联合免疫治疗，能够使恶性黑色素瘤患者取得生存获益。除此之外，免疫治疗联合抗血管靶向治疗也取得了一定效果，在一项ⅠB 期临床研究中发现，特瑞普利单抗（Toripalimab，抗PD-1 单克隆抗体）联合阿西替尼（血管内皮生长因子受体抑制剂）在未经化疗的转移性黏膜黑色素瘤患者中客观缓解率为48.3%（14/29），中位无进展生存期为7.5 个月[13]。但免疫及靶向治疗宫颈恶性黑色素瘤的大样本临床研究尚少见报道。在我院诊治的13 例宫颈恶性黑色素瘤患者中，有4 例患者接受免疫治疗和（或）靶向治疗，2 例死亡，2 例仍存活，但因样本量小，且3 例为晚期患者，其疗效仍待进一步大样本研究加以验证。

3.3 预后原发性宫颈恶性黑色素瘤的临床结局较差，患者的5 年总生存率约为10%，约87.5%的患者在确诊后3 年内死亡[14]。Sun 等[15]通过回顾性分析指出，宫颈恶性黑色素瘤预后的主要影响因素是诊断时的FIGO 分期。本研究也发现，生存时间超过2年的患者均为接受手术治疗的FIGOⅠA～ⅡA 期患者，与上述观点相符。

综上所述，原发性宫颈恶性黑色素瘤是一种较为罕见但恶性程度极高的肿瘤，预后差，易远处转移。由于病例数较少，其治疗方案仍存在争议。宫颈恶性黑色素瘤的主要预后影响因素是诊断时的FIGO 分期。手术是早期患者的主要治疗方式，化疗、免疫及靶向治疗的综合治疗方法可能是转移复发和不可切除患者的选择。