不同剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤后周围神经病变的发生情况

吴韦龙，朱万寿，刘小莲，朱伯满，黄增艺，罗高裕

( 高州市人民医院血液内科，广东 高州 525200)

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤，骨髓中浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），导致相关器官或组织损伤，迄今仍难以治愈[1]。流行病学资料显示，多发性骨髓瘤发病率逐年增加，现已超过急性白血病位居血液系统肿瘤的第二位，严重危害人们的生命健康[2]，至今尚不能完全治愈。随着MM 分子病理机制研究的进展，一系列针对MM 细胞内蛋白质代谢、信号传递通路的分子靶向治疗药物，如沙利度胺、硼替佐米等不断问世，MM 的治疗获得了很大的改善，患者的生存时间得到延长。沙利度胺通过抑制血管生成、改善瘤内微血管聚集情况等机制具有抗骨髓瘤的作用，适当剂量沙利度胺联合常规化疗可起到较好的治疗效果[3-4]，并减少周围神经病变（peripheralneuropathy, PN）并发症的发生。PN 临床表现为皮肤感觉异常、肌肉无力和自主神经功能失调，严重影响患者的生存质量，并在一定程度上限制了药物治疗[5]。但是目前关于MM 化疗后PN 发生的研究较少，因此本文旨在探讨不同剂量沙利度胺治疗MM后PN 的发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2019 年1 月至2021 年1 月收治的90例MM 患者为研究对象，所有患者均符合《血液病诊断及疗效标准》[6]中MM 的临床诊断标准。采用随机数表法将90 例MM 患者分为常规化疗组和沙利度胺联合化疗组（联合组），其中联合组根据沙利度胺剂量又分为联合1 组（100 mg/d）和联合2 组（200 mg/d），每组30 例。纳入标准：符合MM 病理学诊断标准；预计生存期≥6 个月；年龄在40 ～75 岁之间；正常状态下意识清醒，无认知障碍。排除标准：治疗前即有周围神经病变症状的患者；不能耐受沙利度胺及本研究药物治疗方案的患者；患有其他恶性肿瘤、免疫性疾病及严重感染性疾病；心脏病、糖尿病、肝肾功能不全者等；抑郁、狂躁、精神分裂等精神系统疾病患者。受试者均签署研究同意书，并经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 常规化疗组采用VAD 化疗方案：长春新碱1 mg/d（生产厂家：深圳万乐药业有限公司）静脉推注，第1 ～4 天；多柔比星10 mg/d（生产厂家：瀚晖制药有限公司）静脉滴入，第1 ～4 天；地塞米松35 mg/d（生产厂家：成都天台山制药有限公司）口服，第1 ～4 天、第9 ～12 天、第17 ～20 天；每28 d 为1 个疗程，每个患者至少经历6 个治疗疗程；针对贫血及相关的骨骼疾病，采用重组促红细胞生成素和双磷酸盐方案给予治疗。所有沙利度胺联合化疗治疗组（联合组）患者均采用以沙利度胺为基础的VAD 化疗方案：VAD 化疗用药同常规化疗组，沙利度胺应用剂量为100 ～200 mg/d（生产厂家：常州制药厂有限公司），每晚睡前口服。具体用法为：沙利度胺起始剂量为50 mg/d，从第5 周起，每周定期增加剂量50 mg，联合1 组剂量增加到100 mg/d、联合2 组剂量增加到200 mg/d 后让患者按照该剂量持续服药，4 周为1 个疗程。治疗过程中，根据患者耐受情况进行方案的调整。

1.2.2 不良反应发生情况 比较两组患者治疗期间便秘、口鼻黏膜干燥、乏力、头晕、腹胀、恶心、皮疹、血栓等不良反应的发生情况。

1.2.3 周围神经病变发生情况 按照美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准，对患者进行感觉神经炎和神经病变分级，每个化疗周期评价不良反应（利用语言或者非语言疼痛分级量表评估神经痛；进行神经系统检查，包括腱反射、痛觉、触觉和两点辨别觉），对日常活动能力进行问卷调查（ADL 量表）。周围感觉神经炎分级：1 级（轻微）：深部腱反射消失或感觉异常（刺痛），不影响正常功能；2 级（中度）：感觉异常（刺痛），影响正常功能，不影响日常生活；3 级（严重）：感觉异常，影响日常活动；4 级：残疾；5 级：死亡。所有患者均行神经电生理检查（肌电图）。

1.2.4 周围神经病变评估 神经痛采用直观模拟量表评分法（VAS）进行评估。周围神经病变分级标准：0 级：无神经痛；1 级：轻度疼痛，不影响功能；2 级：中度疼痛，需使用镇痛药，影响功能，不影响日常生活；3 级：严重疼痛，使用镇痛药，影响日常生活；4 级：残疾。

1.2.5 神经功能缺损评估 所有病例按照神经功能缺损进行评分：轻度缺损（0 ～15 分）、中度缺损（16 ～30分）、重度缺损（31 ～45 分）[7]。

1.2.6 ELISA 法检测患者血清中TNF-α 和IL-6 的水平 抽取各组患者的空腹静脉血，采用ELISA 试剂盒（北京莱博生物科技有限公司）检测血清中TNF-α 和IL-6 的水平。

1.3 统计学分析

采用SPSS20.0 软件（美国IBM 公司）进行数据处理；计量资料用均数± 标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析或者重复测量的方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料采用百分比（%）表示，组间比较采用χ² 检验或Fisher’s精确检验；P＜0.05 代表差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

三组患者的性别、年龄、BMI 和病程等一般临床资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 不同治疗方案MM 患者的一般临床资料

2.2 不同治疗方案MM 患者不良反应的发生情况

沙利度胺联合VAD 化疗后，患者不良反应的发生率较常规VAD 化疗降低。沙利度胺联合2 组（200 mg/d）的不良反应发生率低于联合1 组（100 mg/d），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同治疗方案MM 患者不良反应的发生情况[例(%)]

2.3 不同治疗方案MM 患者的周围感觉神经病变情况

与常规VAD 化疗相比，沙利度胺联合VAD 化疗后，患者的周围感觉神经炎1 级、2 级、3 级发生比例及神经功能缺损评分大幅降低（P＜0.05）。沙利度胺给药剂量较高的联合2 组（200 mg/d）的周围感觉神经炎发生比例和神经功能缺损评分与较低剂量给药的联合1 组的差异显著（P＜0.05）。所有患者均未出现4 级和5 级周围感觉神经炎。见表3。

表3 不同治疗方案MM 患者的周围感觉神经病变情况

2.4 不同治疗方案MM 患者的VAS 评分、NIHSS评分

三组患者治疗前组间VAS 评分、NIHSS 评分的差异无统计学意义（P＞0.05）。与常规VAD 化疗相比，沙利度胺联合VAD 化疗后VAS 评分、NIHSS 评分显著降低（P＜0.05）。联合2 组（200 mg/d）的VAS评分、NIHSS 评分较联合1 组低，差异显著（P＜0.05）。见表4。

表4 不同治疗方案MM 患者的VAS 评分、NIHSS 评分（分，± s ）

表4 不同治疗方案MM 患者的VAS 评分、NIHSS 评分（分，± s ）

注：* 与常规化疗组相比，P ＜0.05 ；# 与联合1 组相比，P ＜0.05。

组别 时间 VAS 评分 NIHSS 评分常规化疗组（n = 30） 治疗前 2.17±1.23 7.64±0.82治疗后 8.54±3.15 6.28±1.04联合1 组（100mg/d）（n = 30） 治疗前 2.25±1.18 7.33±1.17治疗后 7.47±2.03* 4.93±0.82*联合2 组（200mg/d）（n = 30） 治疗前 2.11±1.03 7.65±0.94治疗后 6.22±2.14*# 3.65±0.77*#t 值/P 值常规化疗组（治疗前后） 18.915/0.000 2.753/0.046 t 值/P 值联合1 组（治疗前后） 16.874/0.000 3.874/0.012 t 值/P 值联合2 组（治疗前后） 13.753/0.000 4.415/0.004 t 值/P 值（治疗后） 7.012/0.000 7.584/0.000

2.5 不同剂量沙利度胺对血清IL-6、TNF-α 水平的影响

不同剂量沙利度胺给药后，联合组血清中IL-6、TNF-α 水平较常规化疗组低(P＜0.05)，其中联合2组（200 mg/d）低于联合1 组（100mg/d）(P＜0.05)。见表5。

表5 不同剂量沙利度胺对血清IL-6、TNF-α 水平的影响（± s ）

表5 不同剂量沙利度胺对血清IL-6、TNF-α 水平的影响（± s ）

注：* 与常规化疗组相比，P ＜0.05 ；# 与联合1 组相比，P ＜0.05。

组别 时间 IL-6（ng·L-1） TNF-α（μg·L-1）常规化疗组（n = 30） 治疗前 4.22±2.14 16.33±2.14治疗后 12.31±2.72 92.25±15.62联合1 组（100mg/d）（n = 30） 治疗前 4.47±0.73 15.71±1.82治疗后 10.03±2.40* 51.91±10.41*联合2 组（200mg/d）（n = 30） 治疗前 4.11±0.61 17.05±1.94治疗后 5.16±0.42*# 31.02±6.05*#t 值/P 值常规化疗组（治疗前后） 5.195/0.008 10.208/0.000 t 值/P 值联合1 组（治疗前后） 4.261/0.020 8.574/0.000 t 值/P 值联合2 组（治疗前后） 2.952/0.045 5.618/0.000 t 值/P 值（治疗后） 7.392/0.000 22.734/0.000

3 讨论

MM 作为一种恶性血液系统疾病，具有瘤细胞增殖比例较低、易对多种药物产生耐药性等特点，临床治疗效果一般，预后较差[8]。高剂量沙利度胺的使用可获得理想的临床效果，改善患者的生存质量[9]。

沙利度胺作为血管生成抑制剂，具有抑制血管生成、改善瘤内微血管聚集情况、下调血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子、促进新生血管凋亡及良好的抗肿瘤功效[10]。采用沙利度胺联合化疗方案进行治疗，可提高MM 患者的治疗效果[11]。本研究调查记录了各组患者6 个疗程治疗后发生不良反应的情况，结果表明，沙利度胺联合VAD 化疗后，患者便秘、口鼻黏膜干燥、头晕乏力及皮疹等不良反应的发生率较常规VAD 化疗显著降低，且联合2 组（200 mg/d）的不良反应发生率更低。说明联用沙利度胺可减轻不良反应。依据美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准进行感觉神经炎和神经病变分级，结果表明沙利度胺具有一定的抑制周围感觉神经炎的作用。沙利度胺联合VAD 化疗后，患者的VAS 评分显著降低，且联合2 组（200 mg/d）的VAS 评分较联合1 组更低，说明周围感觉神经炎与沙利度胺用量呈负相关。分析ELISA 检测结果可知，沙度利胺可降低血清IL-6、TNF-α 的水平，从而起到抑制患者周围感觉神经炎的作用。提示IL-6 和TNF-α 在患者周围感觉神经炎的发展过程中可能发挥着重要作用。

综上所述，沙利度胺联合VAD 化疗在提高MM患者治疗效果的同时，也减少了不良反应的发生。其中MM 化疗后不良反应的发生与沙利度胺的用量呈负相关，TNF-α、IL-6 的低水平可能是减轻不良反应的分子机制。