基于数据挖掘的高祥福治疗干燥综合征用药规律研究

柳锐凡 蒋 合 高祥福

1 临床资料

1.1 病例来源 收集2019 年9 月至2022 年2 月来自浙江省中医院、浙江中医药大学附属第三医院由高祥福教授门诊诊治的SS 患者。

1.2 纳入标准（1）参照2010 年《干燥综合征诊断及治疗指南》[3]，符合SS 诊断标准；（2）姓名、性别、年龄、处方用药等病历资料相对完整；（3）年龄18～80 岁。

1.3 排除标准（1）不符合干燥综合征诊断标准；（2）病历资料信息不完整；（3）首次就诊无复诊者；（4）合并有恶性肿瘤、严重心、肺或其他系统疾病的危重症患者。

2 方 法

2.1 中药名称规范化处理 参照第九版《中药学》及2020 年版《中华人民共和国药典》对药物名称进行规范，药物产地、炮制方法不同以及相同中药的多种别称统一命名，如川断→续断，炒白术→白术，炙甘草→甘草。功效差别较大则分别录入，如生地黄、熟地黄。

2.2 统计学方法 将患者病案号、就诊时间、姓名、性别、年龄、西医诊断、中医诊断及证型、治法、处方等录入Microsoft Excel 2007，建立原始数据库，并对药物功效、性味、归经进行补充。对处方中常用药物名称、四气、五味、归经、功效类别进行频数分析；运用SPSS Modeler 18.0 软件，进行关联规则分析，总结常用药对；运用SPSS Statistics 25 软件，对高频药物进行系统聚类分析，得出聚类树状图，挖掘核心处方。

3 结果

3.1 高频药物分析结果 本次研究共纳入处方432张，涉及药物190 味，用药频次6621 次，其中使用频率≥20%的中药共23 味，根据数据统计结果，排名前10 的药物分别是丹参、麦冬、生地黄、黄芩、黄芪、川芎、白芍、山药、当归、青蒿。见表1。

表1 高频药物使用频次、频率

3.2 功效类别分析结果 对处方中药物功效类别进行分析，发现药物类别合计21 类，累计频数最高的前5 项依次为补虚药、清热药、活血化瘀药、利水渗湿药、解表药。见表2。

表2 药物功效类别分析

3.3 性味、归经分析结果 对190 味药物包含药性9 种，药味10 种，其中药物四气多属微寒、寒、平，微寒药物使用最多，频数达1762（26.61%），五味偏甘、苦、辛，甘味药物使用最多，频数达3642（34.56%），见表3。药物归经涉及十二经，多归肝、肺、脾、胃经，其中以肝经最多，频数达3354（18.94%）。见图1。

表3 药物性味分析

3.4 关联规则分析结果 运用SPSS Modeler 18.0软件，采用Apriori 算法，对40 味高频药物（使用频率≥10%）进行关联规则分析，设置最小支持度20%，最小置信度80%，最大前项数2，按置信度从大到小选择排名前15 的二项关联，三项关联，见表4-5。对高频药物进行网络链接分析结果见图2。

表4 高频药物二项关联

表5 高频药物三项关联

3.5 聚类分析结果 运用IBM SPSS Statistics 25.0软件，对使用频率≥10%的高频药物进行系统聚类分析，共得出6 类常用组合。其中类1：天冬、茵陈、枳壳、石斛、谷精草、川芎、麦冬。类2：牡丹皮、鳖甲、知母、青蒿、石膏、红景天、佛手、酸枣仁、甘草。类3：丹参、生地黄、山药、车前草、地龙、茯苓、杜仲。类4：黄芪、太子参、白芍、大黄、当归、北沙参。类5：桃仁、薏苡仁、苦杏仁、黄芩、蒲公英。类6：白术、党参、防风、桔梗、蝉蜕、牛膝。见表6、图3。

表6 核心药物聚类分析

4 讨论

4.1 用药频数、频率分析 SS 有眼干、口干的临床特点，归属中医“燥痹”范畴[4]。高老师认为气虚、阴虚及瘀热为SS 发病的关键。燥痹病程缠绵，久病不复，正气消耗过多又化生无源，以致气虚；燥邪致病，易伤阴津，导致阴虚；阴虚又生内热，煎灼津液，血枯不荣，难以濡养周身，引发内燥。“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流”，燥痹久病入络，脉道受阻容易致瘀。

统计显示，高频药物中以丹参使用频次最高，其次为麦冬、生地、黄芩。丹参味苦，微寒，入心、肝经，功能祛瘀止痛，活血通经，《日华子本草》谓其能破宿血，补新生血，其主要化学成分有丹参酮、丹酚酸等，现代药理表明丹参能激活纤溶酶原以抗血小板聚集，还能通过抑制炎症细胞内细胞因子产生从而发挥抗炎作用[5]。“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥”（《素问·玄机原病式》），燥胜则津亏，治宜以润剂润燥。麦冬能养阴润肺、益胃生津，生地清热凉血、养阴生津，津液润则燥邪除，皆能体现“燥者润之”。黄芩清热泻火，配伍丹参能清互结之瘀热，还能有效治疗口腔溃疡及龋齿[6]。

根据药物功效频数分析结果可以看出用药类别最多的是补虚药，其中以补气、补阴药多见，代表药物麦冬、黄芪、山药。其次为清热药，代表药生地黄、青蒿、黄芩。以丹参、川芎、桃仁为代表的活血化瘀药同样较多使用。符合高老师认为SS 以气阴两虚为本，瘀热互结为标的基本病机，反映高老师治疗SS以补气和血，养阴生津为主，在补虚的同时兼顾化瘀清热，扶正祛邪并治，体现了标本兼治的思想。

4.2 性味归经分析 从药性看，微寒、寒性药使用最多，共占47.67%；其次为平性药，占19.8%。从药味看，甘、苦、辛味药频数最高。燥邪伤阴，阴虚则热，燥邪往往与火热之邪相伴，因此高老师治疗SS 多用寒性药除燥热。平性药以甘味居多，多应用于补益剂[7]，甘味“能补、能缓、能和”，平补药效和缓，与SS 病程日久，正气虚损的特点相符，高老师常用麦冬、生地滋阴润燥，黄芪、山药益气养阴。苦味“能泄、能坚”，有清热泻火以坚阴的作用。辛味药能发散布津、开腠祛燥、通络活血[8]，达到润燥目的。综合分析，高老师治疗SS 药物多以甘寒存津液，苦寒泻火热，甘平缓复虚损，再加辛味药辛润祛燥。

从归经结果看，以肝、肺、脾经为多。肝藏血，肝血不足则血虚津亏；肝主疏泄，肝气不舒则血瘀津液不能输布；肝开窍于目，肝阴不足则双目干涩。“燥为阳明秋金之化，金燥则水源竭，而灌溉不周，兼以风生燥，火化燥”（《类证治裁》），肺脏宣发水液功能失调可致鼻窍皮肤干燥，肝气亢盛又反胜己之肺金使之燥化[9]。脾虚运化无力，水道受阻，阴血津液不荣而致SS。高老师认为，SS 多为肝失调达，肺脾亏虚所致，治疗常注重养肝疏肝，补肺健脾，使气血和调，津液输布。

4.3 关联规则分析 关联规则分析结果可见，麦冬-茵陈、麦冬-石斛、生地黄-青蒿、麦冬-天冬等关联度较高，为常用药对。燥痹口眼干燥的临床表现与阴津亏虚关系密切，加之辛温之激素、免疫抑制剂长期使用，高老师认为，化燥伤阴贯穿本病，故治疗SS 始终以“补阴”为基本大法。麦冬具有养阴生津的功效，是补阴的常用药之一。研究表明，麦冬除了改善口干眼干的症状，还能通过有效降低γ 干扰素（IFN-γ）/白细胞介素-4（IL-4）比值来调控Th1/Th2 细胞失衡，麦冬多糖能保护水分子通道蛋白-5（AQP5）表达，从而缓解SS 病情[10-11]。麦冬、天冬都可入肺经，合用对于肺热火胜的津液亏损具有良效；石斛滋阴清热、益胃生津，配伍麦冬清养肺胃，可治口疮；茵陈清热解毒，配伍麦冬去热存阴液；生地养阴生津、青蒿透热滋阴，并用顾护阴液，均为高老师养阴的常用药对。

高老师认为，该病临床表现以阴虚为主，根据症状表现又有不同兼证夹杂。阴虚热像明显，口眼干燥兼见目赤肿痛、口疮难愈、心烦易怒、手足心热等，常配升降散加减，再加用焦栀子、黄芩、夏枯草、石膏、知母等清热之药；若阴虚肺燥，表现咳嗽气急、咽干痰堵，常加用荆芥、麻黄、连翘、桔梗、半夏、枇杷叶等增强润肺止咳之功；阴虚兼气虚，表现少气懒言、潮热盗汗者，加防风、白术、党参、红景天等增强补气滋阴之力。

4.4 聚类分析 将高频药物聚类分析得出6 类组合。类1 组药物由《太平惠民和剂局方》中的甘露饮化裁而来，SS 除外阴虚燥干症状，还常出现口中黏腻、双目分泌液多、关节肿痛等湿热表现[12]，再加久病血滞于经络，易形成阴虚夹湿兼瘀之证。本组药物中二冬、石斛养肺胃之阴、兼清虚热以生津，茵陈清热利湿，枳壳调畅气机、清上蒸湿热，再加谷精草明目退翳，川芎味辛以润，又为血中气药，能理气活血，共奏滋阴清热润燥，行气活血利湿之效，体现高老师治疗总体原则。类2 组药物为青蒿鳖甲汤加减。青蒿鳖甲汤具有养阴透热的功效，是高老师补阴的常用方，加石膏增强清热泻火之力，红景天益气活血、佛手疏肝理气、酸枣仁生津，在补阴基础上调畅气血。类3组为六味地黄丸合活血化瘀药加减。肝藏血，肾藏精，肝肾同源相生，故治疗常常兼顾二脏。方中熟地黄改用生地黄养阴生津，防止滋腻太过，山药补脾气，茯苓健脾渗湿，车前草清热利湿，杜仲补益肝肾，丹参、地龙活血祛瘀通经，高老师常以此药组治疗燥痹日久，反复口干眼干，伴腰膝酸软、盗汗乏力的肝肾阴虚证。类4 组药中黄芪、太子参益气生津，固脾气、补肺气，北沙参养阴益胃，当归、白芍补血滋阴，大黄泻热行瘀。血虚则津亏，气虚则津液输布无力，干燥综合征患者可伴面色萎黄、神疲乏力的症状，以本组药治疗，体现高老师重视补益气血的思想，精血上荣，则阴液宣通。类5 组药物是高老师治疗燥痹合并间质性肺病的常用基本方，在治疗上高老师常以肺痈论治，千金苇茎汤加减。其中桃仁活血消痈，薏苡仁宣肺利湿，加苦杏仁润肺止咳，黄芩、蒲公英清热泻火。类6 组药为玉屏风散加减。其中白术健脾益气，防风祛风散邪，党参健脾益肺，桔梗、蝉蜕疏风止咳，牛膝补肝肾。长期使用激素、免疫抑制剂，易致气阴两虚而反复外感，因此高老师加用益气固表药，以此组药与类1 组合用气阴双补。

本文应用数据挖掘对高祥福教授治疗SS 用药经验进行分析总结，在一定程度上反映高师的学术思想。高老师治疗该病提倡虚实论，本虚为气阴亏虚，且以阴虚为重，标实可见瘀、热贯穿始终。因此，在治疗上也补泻兼施，一方面滋阴、益气以固其本，另一方面清热生津、养血活血以治其标，达到扶正除邪之效。本研究的用药规律可以为临床治疗提供一定参考，但对证型、症状及量效关系尚缺少客观体现，仍需要在今后进行更深入的挖掘。