解毒通腑泻浊汤保留灌肠对脓毒症合并急性肾损伤患者微循环及血清炎性应激指标的影响

董学广，傅晓夏，陈秀美，刘 莉，万雪娇

(1.济南市人民医院检验科，山东 济南 271100；2.延安市宝塔区柳林社区卫生服务中心，陕西 延安 716099)

脓毒症是指因感染引起的器官功能障碍疾病，本病一直是临床重症医学研究的热点与难点问题，与其有关的诊断标准、治疗指南、推荐等级等虽不断更新，但病患临床病死率仍居高不下。脓毒症炎症级联反应不断放大，会引起微循环障碍和多器官功能受损，肾脏是其中最易累及的重要靶器官。脓毒症合并急性肾损伤(Sepsis with acute kidney injury，SIAKI)是指排除存在肾脏缺血、肾毒性物质等因素后，脓毒症患者发生的急性肾实质性的损伤[1]。研究显示，SIAKI患者的临床预后大多不良，病死率达70%以上，即使在明确诊断后48 h内给予连续性肾脏替代疗法，病死率仍居高不下[2]。因此，早期识别和防治SIAKI，逆转由其导致的肾功能损伤，对改善本病患者临床预后具有重要价值。目前，临床上尚无关于SIAKI的治疗指南，多综合二者指南进行治疗，主要治疗措施包括液体复苏、控制感染源、使用血管活性药物或糖皮质激素、营养支持、血液净化等，但整体疗效并不理想。脓毒症引起的多器官功能受损与重视“整体观念”的中医治病理论有诸多契合点，其多靶点优势可能会成为临床治疗脓毒症及相关并发症的突破口[3]。笔者认为，SIAKI病机以肾阳、脾阳亏虚为本，基本病理变化为脾肾阳虚，浊邪壅堵三焦，并累及肺、心、胃、肾、肝等重要脏器。本研究遵循解毒利湿、通腑泄浊的治疗原则，采用解毒通腑泄浊汤保留灌肠治疗SIAKI，从微循环和血清炎性应激指标方面探讨本方治疗本病的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月至2021年3月在我院接受治疗的SIAKI患者82例，根据随机对照研究原则，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组41例。观察组男24例，女17例；年龄23～73岁，平均(51.6±4.9)岁；急性肾损伤分期：Ⅰ 期12例，Ⅱ期20例，Ⅲ期9例；体重指数20～26 kg/m2，平均(23.1±1.2)kg/m2。对照组男25例，女16例；年龄23～74岁，平均(51.8±4.8)岁；急性肾损伤分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期21例，Ⅲ期7例；体重指数20～27 kg/m2，平均(23.3±1.3)kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。病例纳入标准：符合《第三版脓毒症与感染性休克定义的国际共识》对脓毒症的规定[4]。符合《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》对急性肾损伤的诊断标准[5]：脓毒症发病后48 h内，血清肌酐升高>0.3 mg/dl；推测或已知脓毒症发病7 d内血清肌酐水平>基线值的1.5倍；尿量<0.5 ml/(kg·h)，时间超过6 h。符合《中药新药临床研究指导原则》[6]，辨证为瘀毒内阻证：持续高热，尿量减少，甚至癃闭，神志昏蒙，情志烦躁，口渴口干，身体某部位刺痛或有肿块，舌质紫黯，有瘀斑，脉沉弦或沉迟。年龄20～75岁；急性肾损伤分期为Ⅰ～Ⅲ期；患者对本研究内容知情，与医院充分沟通后，签订知情同意书。排除标准：由肾脏缺血、肾毒性物质等引起的急性肾损伤者；合并血液系统疾病、感染性疾病、免疫系统缺陷及恶性肿瘤患者；妊娠妇女；合并严重的心血管疾病、急腹症者；合并低血容量休克者；入院前接受血液透析治疗者；合并精神疾病或认知功能障碍导致无法配合研究者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用西医常规治疗方法，包括：①重症监护：监测血流动力学、血清氯化物水平及降钙素原水平；②早期复苏：可使用液体复苏、血管活性药物以及小剂量肾上腺皮质激素药；③应用抗生素：起先可选用一种或以上抗生素药物，当确定致病菌后，再选用敏感抗生素，但应避免使用肾毒性抗生素；④血糖控制：应用胰岛素强化治疗，使血糖水平控制在8.3 mmol/L内；⑤必要时机械通气：对符合上机指征患者，予小潮气量机械通气，平台压小于30 cmH2O；⑥镇静治疗：对部分需要镇静治疗的机械通气患者，可适量给予镇静治疗；⑦营养支持：分肠内、肠外两种营养支持；⑧预防深静脉血栓形成。

1.2.2 观察组：联合解毒通腑泄浊汤保留灌肠治疗。药物组成：泽泻、大黄、草果仁、石菖蒲各50 g。水煎收汁至50 ml，冷却至37 ℃，患者排净大小便后，取合适体位，使用一次性输液器将灌肠液缓慢滴入直肠中，滴注完毕后，再缓慢撤出，药液在直肠内保留30 min左右，每日1次。两组均以7 d为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.3 观察指标 ①急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ)：采用APACHEⅡ评分对患者治疗前后病情进展状况进行评估，其主要由急性生理评分、年龄评分及慢性健康状况评分三方面构成，满分71分，评分越高，表示病情越严重。②器官衰竭评估评分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)：采用SOFA评分对患者治疗前后器官衰竭状况进行评估，其包括六个系统，共计12项内容构成，每项评分0～4分，评分越高，表示预后越差。③微循环指标：治疗前后分别采用旁流暗视野成像技术观察患者舌下微循环指标变化，根据血管内径和红细胞流速计算灌注血管密度(Perfusion vessel density,PVD)、总血管密度(Total vascular density,TVD)、灌注血管比例(Perfused vessel proportion,PPV)及微血管流动指数(Microvascular flow index,MFI)。④血清炎性应激指标：治疗前后分别采集患者晨起空腹外周静脉血，经抗凝离心处理后，分离上层血清，样本置于-80 ℃冰箱保存，采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，采用酶联免疫法检测白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的水平，严格按照操作说明书进行。⑤安全性：对所有患者治疗前后行心电图、肝功能、血、尿、便常规等检测，记录治疗期间患者出现的不良反应。

1.4 疗效标准 参照文献[6]制定的疗效标准评估疗效，痊愈：临床症状及体征完全消失，血清肌酐等实验室检测指标基本恢复正常范围；显效：临床症状及体征大部分消失，血清肌酐等实验室检测指标较治疗前得到明显改善；有效：临床症状及体征得到一定缓解，血清肌酐等实验室检测指标较治疗前得到一定程度改善；无效：临床症状及体征未得到任何缓解，血清肌酐等实验室检测指标较治疗前改善不明显，甚至出现恶化。总有效率= 痊愈率+显效率+有效率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件统计处理。计数资料采用[例(%)]表示，使用χ2检验评估总有效率；计量资料分布为正态分布，且方差齐时，使用t检验；若不能满足上述要求，则使用非参数方法检验；P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后APACHEⅡ评分和SOFA评分比较 见表1。两组治疗后APACHEⅡ评分和SOFA评分均明显降低(P<0.05)，且观察组降低幅度优于对照组(P<0.05)。

表1 两组治疗前后APACHEⅡ评分和SOFA评分比较(分)

2.2 两组治疗前后微循环指标比较 见表2。两组治疗后PVD、PPV、MFI指标均明显升高(P<0.05)，TVD指标均明显降低(P<0.05)，且观察组微循环指标改善幅度优于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后微循环指标比较

2.3 两组治疗前后血清炎性应激指标比较 见表3。两组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显降低(P<0.05)，且观察组血清炎性应激指标降低幅度优于对照组(P<0.05)。

表3 两组治疗前后血清炎性应激指标比较

2.4 两组临床疗效比较 见表4。观察组总有效率为92.68%，对照组总有效率为73.17%，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

表4 两组临床疗效比较[例(%)]

2.5 安全性评价 治疗前后所有患者心电图、肝功能、尿、便常规等检测指标均未发生异常，治疗期间两组均未发生明显不良反应。

3 讨 论

脓毒症能够引起距离感染部位较远的多个器官功能障碍，肾是本病重要的靶器官之一，因而急性肾损伤成为脓毒症患者最常见的并发症之一，其会加重脓毒症病情，显著增加患者住院时间及治疗费用[7]。一项由多个国家和医院共同参与研究的结果显示，47.5%的重症监护室患者发生急性肾损伤是由脓毒症发展所致，当SIAKI发展成急性肾功能衰竭时，其病死率明显高于非SIAKI者[8]。另外，脓毒症是临床上主要的致死病之一，患者病死率约20%～50%，合并急性肾损伤时，病情凶险且进展十分迅速，若治疗不及时，超过70%的患者在发病后1周内会因器官功能衰竭而死亡[9]。因此，研究SIAKI发病机制并给予相应治疗，对减少本病病死率，改善患者临床预后具有重要意义。现代医学研究认为，SIAKI的发生是多因素共同作用的结果，主要包括肾脏缺血再灌注损伤、微循环障碍、氧化应激、炎症反应损伤等，各因素相互影响，导致肾脏血管内皮功能受损，血流动力学发生改变，众多微血栓形成，最终引起急性肾损伤[10-11]。脓毒症发病后，受大量内毒素和病原微生物刺激，机体内的内皮细胞、单核细胞及吞噬细胞被激活，发生炎症瀑布式反应，释放出大量的炎症因子，加重病情[12]。研究发现，脓毒症病程早期，机体释放出TNF-α、IL-6、IL-2等大量炎性介质，机体通过抗体-抗原反应对病原微生物进行识别，并分泌释放多种抗炎因子和炎性标记物，诱发代偿性抗炎反应综合征，形成抗炎和促炎的动态变化[13]。当抗炎反应占明显优势时，机体对外界抗打击能力显著降低，进而加剧脓毒症病情[14]。hs-CRP是一种急性时相的反应蛋白，同时也是一种重要的炎症反应标记物，当机体内出现严重感染反应时，其水平会明显升高。研究发现，脓毒症发病4 h后hs-CRP即出现明显升高，且随着病情发展而不断升高，与脓毒症病情呈正相关[15]。另外，脓毒症在发病过程中还会发生微循环障碍，表现为微静脉中白细胞聚集和黏附与微动脉中毛细血管内皮细胞活化、微血栓形成，肾组织中血流循环不畅，引起细胞缺血、缺氧，最终导致肾功能障碍[16]。因此，改善微循环障碍是治疗SIAKI的重要途径。目前，SIAKI的治疗仍以抗感染、液体复苏、血液净化、血管活性药物等为主，患者病死率并未得到有效改善，研究更有效、更丰富的治疗方法很有必要。

脓毒症归属中医“温病”“伤寒”疾病范畴，合并急性肾损伤时归属中医“关格”病范畴。中医认为，脓毒症发病过程中累及多处脏腑，肺为华盖，温邪上受，最先侵犯肺脏，肺为娇脏，不能耐受毒邪内侵。肺主宣发肃降，毒邪内侵，使肺失宣发、肃降，毒邪难以排出体外，清气不能输布全身，毒邪积聚肺内，进而输布全身，导致病情传变迅速。另外，肺主行水，肾主水液的代谢，诸脏器官窍代谢产生的浊水，经三焦水道向下输注至肾和膀胱。脓毒症发病后，阴阳失衡，气血亏虚，正气不能对抗毒邪，毒邪、浊水壅滞三焦，进而累及肾脏，引起SIAKI。治疗应遵循解毒利湿、通腑泄浊之法，给毒邪以出路，阻止其继续侵犯脏腑；腑气通畅，毒邪、浊水下行，有助于恢复肺气肃降，清气升，浊气降，气机升降有序，阴阳平衡，则疾病向愈。本研究使用的解毒通腑泄浊汤中，大黄为君药，其性寒味苦，有清热泻火、泻下攻积、通腑解毒及活血化瘀之功，其有效成分有泻下、活血、扩容血管、改善微循环、抗炎、抑菌、止痛、抗病毒、抗氧化应激及改善肾脏功能等多种活性[17]。泽泻为臣药，有利水渗湿、泄热利尿之功，其归属膀胱经和肾经，因此药力可直达病所，其有效成分具有降血糖、抗炎、抗氧化损伤、利尿及保护肾脏功能的作用[18]。石菖蒲、草果仁共为佐使，石菖蒲是通窍宣气之要药，同时其具有芳香之气，因而具有较强的行散之力，可发挥活血行气、开窍化痰之功，其有效成分具有抑菌、抗炎、抗血栓、增强机体免疫力的作用[19]；草果仁消积化食、行气止痛、燥湿除寒，草果有效成分具有镇痛、抑菌、抗氧化、改变药物通透性及调节胃肠功能的作用[20]。全方相互配伍，共奏解毒利湿、活血化瘀、通腑泄浊之功。灌肠治疗最早被记载于《伤寒论》中，并在近年来得到了很好的应用，现被广泛用于各种急腹症、高热、肛肠疾病、肾功能衰竭、妇科炎症等多种疾病的治疗中。灌肠治疗的优势在于吸收的药物大部分不经消化道和肝脏代谢，直接进入到血液循环中，能够有效避免药物首过效应，并大大减少了药物毒性对肝脏造成的负担。另外，灌肠治疗后的血药浓度与静脉给药十分相似，显效十分迅速。

本研究结果显示，两组治疗后APACHEⅡ评分、SOFA评分、TVD指标、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显降低，PVD、PPV、MFI指标均明显升高，且观察组上述评分和指标改善程度均优于对照组，另外，观察组总有效率明显高于对照组，两组治疗期间均未见明显不良反应。提示解毒通腑泻浊汤保留灌肠能够降低SIAKI患者血清炎性应激指标，调节微循环，改善脓毒症所致器官功能损伤，临床疗效确切，安全可靠。