补肾活血安胎方治疗妊娠早期绒毛膜下血肿疗效研究

王思允，汪亚琼，陈晓颖

(1.哈尔滨医科大学附属第一医院妇科，黑龙江 哈尔滨 150010； 2.哈尔滨医科大学附属第二医院老年科，黑龙江 哈尔滨 150010)

妊娠早期绒毛膜下血肿(Subchorionic hematoma，SCH)为先兆流产主要并发症之一，SCH是孕妇底蜕膜、绒毛膜板脱离，进而导致出血，血液瘀积在绒毛膜板、底蜕膜，产生血肿[1]。有研究指出，SCH能够增加不良妊娠结局[2]。中药治疗SCH方法众多，有一定优势。补肾活血安胎方有补肾固肾、健脾养血安胎之功，本研究选用补肾活血安胎方治疗SCH，并观察其对Ps、Pc、D-D及β-HCG、P、E2水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年4月至2021年10月哈尔滨医科大学附属第一医院妇科收治的120例妊娠早期SCH患者，按照不同治疗措施对患者进行编号分组。中西药结合组42例，平均年龄(28.25±2.16)岁；平均孕周(11.94±0.92)周；有孕史12例，无孕史30例；大血肿7例，中等血肿21例，小血肿14例；合并症：糖尿病2例，高血压1例。西药组41例，平均年龄(27.76±2.08)岁；平均孕周(12.60±0.71)周；有孕史11例，无孕史30例；大血肿9例，中等血肿19例，小血肿13例；合并症：糖尿病1例，高血压1例，高脂血症1例。中药组37例，平均年龄(29.41±1.95)岁；平均孕周(12.03±0.58)周；有孕史9例，无孕史28例；大血肿8例，中等血肿18例，小血肿11例；合并症：糖尿病1例，高血压2例，高脂血症1例。三组孕妇在年龄、孕产史、血肿程度、合并症等一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经医学道德伦理委员会审批通过。西医诊断标准[3-4]：符合《临床超声影像学》及《妇产科学》中SCH的诊断标准：①尿妊娠试验(+)；②孕妇有腹痛、腰背痛等症状，伴有阴道出血；③B超证实宫内妊娠，提示妊娠单活胎；④B超示宫壁、宫腔内、妊娠囊间无回声区，胎膜、子宫腔间分离，形态多是新月形、三角形等；⑤依据血肿、孕囊比例判断血肿程度：比例超过25%为大血肿，低于5%为小血肿，其余为中等血肿。中医诊断标准：符合《中药新药临床研究指导原则》《中医妇科学》孕妇SCH脾肾亏虚证或肾虚血瘀证诊断标准。病例纳入标准[5]：年龄21～39岁；符合SCH中西医诊断标准；患者均签署知情同意书；孕周在6～12周。排除标准：孕妇生殖道畸形者；患有精神障碍者；伴子宫肌瘤、子宫颈息肉等疾病者；习惯性流产者；合并遗传性疾病者；过敏体质者。

1.2 治疗方法

1.2.1 中药组：予患者补肾活血安胎方加减(菟丝子、阿胶、续断、桑寄生、人参、茯苓、白术、甘草、三七、丹参)治疗。

1.2.2 西药组：予患者口服地屈孕酮片，10 mg/次，3次/d。

1.2.3 中西药结合组：予补肾活血安胎方联合地屈孕酮治疗。三组均治疗1周。

1.3 观察指标

1.3.1 血浆相关指标：分别于患者治疗前后采集1.8 ml空腹静脉血，添加0.2 ml枸橼酸钠抗凝，采用医用高速离心机(型号：sigma1-14)离心血样，离心20 min，收集血浆，采用全自动血凝分析仪分析(型号：CA-500)检测D-二聚体(Plasma D-dimer，D-D)、凝血因子Ⅷ、自然杀伤细胞(Natural killer cell，NK)水平及蛋白s(Protein S，Ps)、蛋白c(Protein C,Pc)活性。

1.3.2 血清激素指标：分别于患者治疗前后采集1.5 ml空腹静脉血。用电化学发光全自动免疫分析系统(型号：Elecsys2010)以化学发光法分析孕妇血清催乳素(Prolactin，PRL)、雌二醇(Estradiol，E2)、黄体生成素(Luteotropic hormone，LH)、人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)、促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)、孕酮(Progesterone，P)水平。

1.3.3 妊娠结局：包括流产、早产、畸形、死胎、足月分娩，比较三组孕妇不良妊娠结局率。

1.3.4 产科并发症：包括绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥、产后出血、胎膜早破、前置胎盘，比较三组孕妇产科并发症总发生率。

2 结 果

2.1 三组治疗前后血浆相关指标比较 治疗前，三组NK细胞、Ps、Pc、D-D、凝血因子Ⅷ比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，三组Ps、Pc活性增加，NK细胞、D-D、凝血因子Ⅷ表达水平降低(均P<0.05)；组间比较，中西药结合组凝血因子Ⅷ、NK细胞、D-D水平均低于其他两组，Ps、Pc活性高于其他两组(均P<0.05)。见表1。

表1 三组治疗前后血浆相关指标比较

2.2 三组治疗前后血清激素指标比较 治疗前，三组PRL、E2、FSH、β-HCG、LH、P水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，三组E2、P水平升高，PRL、β-HCG水平降低(均P<0.05)；三组LH、FSH较治疗前比较差异无统计学意义(均P>0.05)；组间比较，中西药结合组PRL、β-HCG水平低于其他两组，E2、P水平高于其他两组(均P<0.05)。见表2。

表2 三组治疗前后血清性激素指标比较

2.3 三组妊娠结局比较 中西药结合组不良妊娠结局率为14.29%，西药组不良妊娠结局率31.71%，中药组不良妊娠结局率24.32%，中西药结合组不良妊娠结局率低于其他两组(均P<0.05)。见表3。

表3 三组妊娠结局比较[例(%)]

2.4 三组产科并发症发生情况比较 中西药结合组并发症总发生率为11.90%，西药组并发症总发生率34.15%，中药组并发症总发生率27.02%，中西药结合组并发症总发生率低于其他两组(均P<0.05)。见表4。

表4 三组产科并发症发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

SCH发病机制是妊娠早期绒毛膜向蜕膜扩张，蛋白水解酶的分泌水平大量增加，对蜕膜血管造成一定损害，导致蜕膜、绒毛膜间出血，继而细胞凋亡，产生生理性萎缩，诱发本病[6]。SCH孕妇血液呈高凝状态，NK细胞可影响血管内凝血机制，其大量分泌会增加血小板聚集，促进血管收缩，进一步损伤蜕膜，加重血栓，甚至导致远端毛细血管缺血坏死及出血。凝血因子Ⅷ为蛋白质组分的一种，其参与凝血机制，血管出血时凝血因子Ⅷ被激活，能够黏连血小板，并与其共同填补血管漏口[7]。D-D属于纤维蛋白降解产物，主要存在于纤维蛋白原形成、分解的稳定时期，在血栓形成、纤溶酶降解交联纤维蛋白时，血栓中的交联纤维蛋白产生变化，D-D被释放至血液循环，其浓度明显增加，故D-D是反映凝血功能紊乱的重要标志物之一。Ps、Pc由肝脏合成，均为血浆蛋白，对维生素K有较强依赖性。Ps主要参与补体活化过程，是一种能够调控补体活化的血浆蛋白质，其作为辅因子，具有激活Pc的作用，在抑制凝血酶激活物方面有重要作用；Pc主要是蛋白C、凝血酶调节蛋白、蛋白S等物质构成的，为重要的抗凝蛋白活化标志物。在机体凝血过程中，Pc经凝血酶催化，可转换成活化蛋白C，并进一步转换成氨酸蛋白酶，氨酸蛋白酶作为一种抗凝物质，通过灭活凝血因子Ⅷ等，促进血栓溶解，发挥抗凝作用[8-9]。本研究中，中西药结合组Ps、Pc在治疗后明显增加，凝血因子Ⅷ、D-D、NK细胞显著下降，且低于中药组与西药组，说明中西药结合组在抗凝血、防止血栓形成及降解血栓方面更具优势。

孕激素与SCH病情程度关系密切，其中β-HCG主要产生于合体滋养细胞，可体现孕囊发育、胚胎发育情况，属于妊娠特异性标记物；若E2水平较低，或可诱发先兆流产[10]；LH具有维持胎盘正常分泌P的作用；P生成于黄体、滋养细胞、胎盘等，其表达水平可反映妊娠状态；P具有提升胞内钠浓度，降低钾浓度，调节子宫平滑肌细胞通透性的作用，使肌纤维处于松弛的状态，以此缓解子宫收缩，促进胚胎在子宫内发育[11-15]。本研究中，中西药结合组在治疗后E2、P水平明显升高，PRL、β-HCG水平明显降低，与中药组、西药组比较差异有统计学意义，提示中西药结合组在调节性激素水平方面作用更为明显。

本研究观察了三组孕妇并发症与妊娠结局，结果显示，中西药结合组不良妊娠结局、产科并发症发生率更低，提示中西药结合组治疗效果更好。地屈孕酮为口服孕激素，具有促使淋巴细胞产生孕酮诱导阻滞因子的作用，辅助子宫内膜进入分泌相，主要应用在内源性孕酮不足的治疗，改善由E2等分泌异常造成的多种子宫病变，降低SCH发病风险[16-17]。

SCH在中医学中归为“胎动不安”“胎漏”范畴，病机多与气血虚、脾肾虚、血热兼血瘀相关。典籍曾记载：“盖肾为先天之本，主生殖……脾为后天之本，气血生化之源，血能养胎，而气能载胎”[16]，若孕妇存在脾肾气虚，推动无力，血行不畅，血行迟滞，瘀血占踞子宫，瘀血不去，新血不生，继而诱发胎动不安、小产等。本研究选取补肾活血安胎方治疗SCH，补肾活血安胎方由寿胎丸合四君子汤加丹参、三七组成。方中桑寄生、续断、菟丝子有补肾益精、养血固胎的作用；阿胶补血滋阴、润燥止血；三七、丹参活血祛瘀、通经止痛；人参大补元气、复脉固脱；甘草止痛、解痉；茯苓渗湿利水、宁心安神；白术益气健脾[18-20]。全方共奏温补肾气、扶正祛邪、补血活血的功效。与SCH肾虚血瘀之病机相契合，可达到补肾化瘀安胎的治疗目的。