乳腺癌骨转移患者血清肿瘤标志物的表达及意义

张 维, 刘 辉, 姜俊杰, 贾正艳, 王文杰, 杨云云

(1.河北省沧州市中心医院 甲状腺乳腺外一科, 河北 沧州, 061000;2.河北省青县人民医院 普外科, 河北 沧州, 062650; 3.河北省泊头市医院 外一科, 河北 沧州, 062150;4.河北省沧州市中心医院 门诊综合治疗室, 河北 沧州, 061000)

乳腺癌是女性较为常见的恶性肿瘤之一，大多数晚期乳腺癌患者易出现骨转移。乳腺癌骨转移对患者的生活质量可产生严重的影响，可引起疼痛、病理性骨折、高钙血症和神经功能损害等，肿瘤细胞转移到骨组织中又能够与骨微环境相互促进，形成恶性循环，显著降低乳腺癌患者生存率[1]。因此，准确而有效地诊断乳腺癌患者骨转移的发生至关重要。研究[2-3]发现，白细胞介素-6(IL-6)水平的变化与乳腺癌骨转移的发生存在一定的关系，乳腺癌骨转移组患者血清IL-6水平显著高于无骨转移组患者。血清碱性磷酸酶(ALP)水平与乳腺癌患者治疗后肿瘤复发及转移具有一定的相关性，是生存预后评估的辅助指标[4]。研究[5]显示血清Ⅰ型胶原氨基末端肽(NTx)和Ⅰ型胶原羧基端肽(ICTP)水平在骨转移组患者中显著高于非骨转移组患者，对乳腺癌骨转移的诊断和检测具有十分重要的临床意义。本研究通过检测乳腺癌骨转移患者血清中IL-6、ALP、NTx、ICTP的表达水平，探讨其对乳腺癌患者骨转移的诊断价值，分析乳腺癌患者发生骨转移的危险因素，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月—2020年3月在乳腺科住院治疗的乳腺癌患者172例，均经病理学检查确诊为乳腺癌，年龄52～71岁。纳入标准: ① 患者原发肿瘤均经组织病理学证实; ② 通过全身骨显影筛查确诊骨转移，通过X线、CT或MRI检查证实存在骨破坏者; ③ 患者临床病理资料完整; ④ 未合并威胁生命的其他疾病者; ⑤ 患者均知情并同意本研究。排除标准: ① 有外伤性骨折史、内分泌疾病或消化系统等疾病史者; ② 临床资料不完整者。172例患者发病部位在左乳者82例，右乳者90例; 病理类型为浸润型导管癌120例，浸润型小叶癌9例，其他43例; 原发肿瘤直径≤5 cm者139例, >5 cm者33例; 有淋巴结转移者110例，无淋巴结转移者62例; 组织学分级为Ⅰ～Ⅱ级者100例, Ⅲ级者72例。依据全身骨显像结果及判断标准将172例患者分为骨转移组79例和非骨转移组93例。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集: 抽取所有患者晨起空腹静脉血5 mL, 分离血清并保存至-80 ℃冰箱，标本需要在1周内完成检测。

1.2.2 血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平检测: 采用全自动化学发光免疫分析仪(ADVIA Centaur, 德国西门子)及其配套试剂检测血清中IL-6、ALP、NTx、ICTP水平。

1.2.3 患者全身骨显像: 使用GE millennium mpr SPECT仪配合低能通用型准直器进行患者全身骨显像检查。乳腺癌患者需静脉注射99mTc-MDP显影剂740 MBq, 注射3～5 h后进行全身骨显影，获取前位、后位影像。参考Soloway标准[6]观察病灶的形态、大小、数目及部位等，放射性局限性异常分布显著较周围骨组织高者，确认为阳性。当全身骨显像呈阳性者出现下述表现之一即可确诊为骨转移: ① 多发非对称且无规律放射性浓缩者; ② 骨显像浓缩区显示有骨质破坏并排除其他因素; ③ 骨显像阳性区域出现疼痛、神经压迫或骨折等症状且原因不明; ④ 对于高度怀疑者需进一步进行骨组织病理检查且证实为骨转移者。若有疑问，需经本科室经验丰富的2位主治医师在双盲阅片下共同确认并达成一致意见。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者临床资料比较

骨转移组与无骨转移组患者发病部位和病理类型比较，差异无统计学意义(P>0.05); 骨转移组中原发肿瘤直径>5 cm、有淋巴结转移、组织学分级为Ⅲ级患者的比率高于无骨转移组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 2组患者临床资料比较[n(%)]

2.2 2组患者血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平比较

骨转移组患者血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平均高于无骨转移组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平比较

2.3 血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平诊断乳腺癌患者发生骨转移的价值

血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平诊断乳腺癌患者发生骨转移的ROC曲线的曲线下面积分别为0.646(95%CI: 0.570～0.717)、0.681(95%CI: 0.605～0.750)、0.663(95%CI: 0.587～0.733)、0.657(95%CI: 0.580～0.727), 最佳截断值分别为17.48 pg/mL、98.04 IU/L、16.92 nmol/L、8.93 μg/L, 敏感度分别为65.82%、67.09%、82.28%、72.15%, 特异度分别为62.37%、68.82%、41.94%、56.99%。见图1。

图1 血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平诊断乳腺癌骨转移的ROC曲线

2.4 Logistic回归模型分析乳腺癌患者发生骨转移的危险因素

以乳腺癌患者是否发生骨转移为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的原发肿瘤直径、淋巴结转移、组织学分级以及血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示淋巴结转移、血清ALP水平升高、血清NTx水平升高是乳腺癌患者发生骨转移的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 乳腺癌患者发生骨转移的危险因素分析

3 讨 论

乳腺癌在女性中十分常见，其中40～60岁女性为乳腺癌好发人群[7], 而且乳腺癌预后极差，易发生远处转移，有超过80%的乳腺癌患者会出现骨转移[8]。尽早诊断乳腺癌骨转移的发生对患者的治疗、预防以及改善预后和提高生活质量具有重要的意义。

本研究发现，乳腺癌骨转移组患者与无骨转移组患者在原发肿瘤直径、淋巴结转移和组织学分级方面的差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01), 且骨转移组患者原发肿瘤直径>5 cm、有淋巴结转移、组织学分级为Ⅲ级的患者比率高于无骨转移组，提示骨转移可影响乳腺患者的部分临床病理特征，与周兴久等[9]研究结果相似。血清肿瘤标志物可有效反映肿瘤的性质、肿瘤组织的特征、肿瘤细胞的功能及分化，有助于肿瘤的诊断及预后判断。乳腺癌患者血清肿瘤标志物水平升高提示可能出现肿瘤复发和转移的趋势。IL-6是常见的肿瘤标志物，肖莉等[10]研究发现，乳腺癌患者血清中IL-6水平越高，则发生骨转移的程度越严重。IL-6对乳腺癌的发生和转移具有一定的促进作用，血清IL-6可用来预测乳腺癌根治术后骨转移的发生[11]。本研究结果显示，乳腺癌骨转移组患者血清IL-6水平显著高于无骨转移组，而ROC曲线分析显示，血清IL-6水平对乳腺癌患者发生骨转移有一定的诊断效能。ALP是一组磷酸单脂水解酶，可在碱性条件下催化磷酸基团的转移和水解，其中血清中ALP水平的升高是骨骼病变的重要诊断指标，与乳腺癌骨转移存在显著相关性[12]。杜丽莉等[13]研究发现, ALP可作为早期检测乳腺癌骨转移的生物学标志物。本研究结果显示，乳腺癌骨转移组患者血清ALP水平显著高于无骨转移组，血清ALP水平诊断乳腺癌患者骨转移的ROC曲线的曲线下面积为0.681(95%CI: 0.605～0.750), 敏感度为67.09%, 特异度为68.82%, 提示血清ALP水平对乳腺癌患者发生骨转移具有一定的诊断价值。

NTx是典型的骨转换生化标志物[14], 可用于诊断肺癌骨转移，血清NTx水平评估肺癌患者骨转移的敏感度和特异度分别为88.1%和92.2%[15]。ICTP是人体最丰富的胶原蛋白存在形式，占骨质的90%以上，也是Ⅰ型胶原的特异性成分，其变化可反映骨质病理性破坏。本研究结果显示，乳腺癌骨转移组患者血清NTx、ICTP水平均显著高于无骨转移组，而ROC曲线结果显示血清NTx、ICTP对乳腺癌患者骨转移的发生具有一定的诊断效能。为进一步明确乳腺癌患者骨转移发生的危险因素，本研究以乳腺癌患者是否发生骨转移为因变量，以原发肿瘤直径、淋巴结转移、组织学分级以及血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示淋巴结转移、血清ALP水平升高、血清NTx水平升高是乳腺癌患者发生骨转移的危险因素。

综上所述，乳腺癌骨转移患者血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平均显著升高，血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平对乳腺癌患者发生骨转移具有一定的诊断效能，具有作为诊断乳腺癌患者发生骨转移的血清标志物的潜能。