艾滋病合并播散性隐球菌病116例临床特征及预后分析＊

张艳云 王曦 张双梅 吕正超 杨开林 李侠

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者由于免疫功能低下，容易合并隐球菌感染引起的隐球菌病，该病是艾滋病患者的主要死亡原因之一。本研究拟对艾滋病合并播散性隐球菌病患者的临床特征及预后进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2009年7月-2018年8月云南省传染病医院诊断为AIDS合并播散性隐球菌病116例患者的临床资料。诊断标准：艾滋病诊断均符合《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》[1]诊断标准，酶联免疫吸附试验（ELISA）和蛋白印迹法（WB）检测血清HIV抗体均为阳性；播散性隐球菌病诊断标准：患者同时至少2个不连续（不同）部位检出隐球菌或在血液中培养出隐球菌则称为播散性隐球菌病[2-3]。纳入标准：（1）同时符合上述艾滋病和播散性隐球菌病诊断标准；（2）有完整的临床资料。排除标准：（1）孕妇；（2）未行抗真菌治疗；（3）合并恶性肿瘤；（4）合并严重的心、肺、肾等脏器功能障碍。该研究经云南省传染病医院伦理委员会批准。

1.2 方法

采用回顾性研究方法分析艾滋病合并播散性隐球菌病患者流行病学资料、临床表现、实验室检查、治疗和预后等。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

116例艾滋病合并播散性隐球菌病患者，男81例（69.8%），女35例（30.2%）；年龄17～72岁，平均（40.7±11.2）岁，＞60岁7例（6.0%），≤60岁109例（94.0%）。

2.2 流行病学资料

116例患者HIV感染途径：静脉吸毒18例（15.5%），性传播98例（84.5%）（同性性传播和异性性传播），母婴传播0例。

2.3 高效抗反转录病毒治疗（HAART）情况

116例患者中，入院时行HAART者28例（24.1%），未行HAART者88例（75.9%）；已行HAART的方案如下：替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦（TDF+3TC+EFV）11例，齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦（AZT+3TC+EFV）3例，替诺福韦+拉米夫定+克力芝（TDF+3TC+LPV/r）5例，齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平（AZT+3TC+NVP）6例，齐多夫定+拉米夫定+克力芝（AZT+3TC+LPV/r）3例。

2.4 临床表现

头痛101例（87.1%），发热98例（84.5%），体重下降83例（71.6%），脑膜刺激征阳性76例（65.5%），恶心呕吐74例（63.8%），乏力纳差58例（50.0%），咳嗽咳痰55例（47.4%），意识障碍36例（31.0%），视物模糊29例（25.0%），抽搐23例（19.8%），肢体活动障碍13例（11.2%），大小便失禁12例（10.3%），巴宾斯基征阳性9例（7.8%），浅表淋巴结肿大9例（7.8%），脐凹样丘疹或斑丘疹9例（7.8%），语言障碍6例（5.2%）。

2.5 合并症

主要合并：口腔念珠菌感染35例（30.2%），细菌性肺炎23例（19.8%），肺结核15例（12.9%），丙肝17例（14.7%），肺孢子菌肺炎9例（7.8%），脑梗死9例（7.8%），淋巴结结核5例（4.3%），细菌性脓毒症5例（4.3%），乙肝5例（4.3%）。

2.6 实验室检查

2.6.1 CD4+T淋巴细胞计数 116例 AIDS合并播散性隐球菌病患者的CD4+T淋巴细胞计数5～248 cells/μl，平均（85.3±37.8）cells/μl，中位数为 85.5 cells/μl，见表 1。

表1 116例艾滋病合并播散性隐球菌病患者CD4+ T淋巴细胞计数

2.6.2 血细胞分析 平均血红蛋白（110.2±21.1）g/L，血红蛋白减少100例（86.2%）；平均白细胞计数（4.6±2.3）×109/L，其中白细胞计数减少38例（32.8%），白细胞计数升高5例（4.3%）；平均血小板（162.9±70.4）×109/L，血小板减少 37 例（31.9%）。

2.6.3 隐球菌检测阳性率 血培养112例（96.6%），脑脊液培养113例（97.4%），痰液21例（18.1%），皮疹培养9例（7.8%），尿培养5例（4.3%），骨髓培养9例（7.8%），胸腔积液5例（4.3%），腹水3例（2.6%），见表2。

表2 116例艾滋病合并播散性隐球菌病患者隐球菌检查结果

2.6.4 脑脊液检查 脑脊液白细胞升高91例（78.4%），平均脑脊液压力（210.9±77.4）mmH2O，大于180 mmH2O 76例（65.5%）；葡萄糖降低78例（67.2%），氯化物降低93例（80.2%），蛋白升高103例（88.8%）。

2.7 治疗及预后

2.7.1 抗真菌治疗 116例患者均进行抗真菌治疗，诱导期抗真菌治疗方案，见表3。使用两性霉素B的患者有43例出现不良反应，其中部分患者同时出现多种不良反应，主要有骨髓抑制18例（41.9%），低钾血症17例（39.5%），静脉炎10例（23.3%）、肝功能异常7例（16.3%），肾功能不全4例（9.3%），药物热2例（4.7%）。根据药物不良反应分别给予调整两性霉素B剂量、升白细胞、纠正贫血、升血小板、补钾、硫酸镁注射液湿敷、保肝、改善肾功能、补液等治疗，如指标改善不明显，则停用两性霉素B，并更换其他抗真菌治疗方案，最终药物不良反应均全部恢复正常。

表3 116例艾滋病合并播散性隐球菌病患者的抗真菌治疗方案

2.7.2 抗病毒治疗 94例存活患者均给予抗真菌等治疗（多为2～6周）后症状改善，连续1～2次隐球菌培养为阴性后启动HAART方案，见表4。HAART后未出现隐球菌相关性免疫重建炎症综合征。

表4 94例艾滋病合并播散性隐球菌病存活患者的HAART方案

2.7.3 影响预后相关因素分析 本组116例艾滋病合并播散性隐球菌病患者平均住院时间（58.7±31.3）d；治疗好转94例（81.0%），死亡22例（19.0%）；死亡主要原因为脑疝并呼吸循环衰竭、肺部重症混合感染、感染性休克、多器官功能衰竭等；死亡组CD4+T淋巴细胞计数低于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）；死亡组平均脑脊液压力、脑脊液蛋白、脑脊液白细胞均高于存活组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、血白细胞、血红蛋白、血小板、血白蛋白、脑脊液葡萄糖、脑脊液氯化物、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。两组意识障碍、抽搐、语言障碍、巴宾斯基征阳性、大小便失禁、脑膜刺激征阳性、HAART治疗情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组性别、感染途径、发热、头痛、恶心呕吐、咳嗽咳痰、视物模糊、体重下降、乏力纳差、肢体活动障碍、浅表淋巴结肿大情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表5 艾滋病合并播散性隐球菌病患者预后计量资料相关因素分析（±s）

表5 艾滋病合并播散性隐球菌病患者预后计量资料相关因素分析（±s）

组别 年龄（岁）血白细胞（×109/L）血红蛋白（g/L）血小板（109/L）血白蛋白（g/L）CD4+T淋巴细胞计数（cells/μl）存活组（n=94） 40.7±11.0 4.6±2.4 109.8±20.6 165.3±70.7 34.5±5.5 89.5±36.9死亡组（n=22） 41.1±12.1 4.9±1.8 111.7±23.5 152.9±69.7 33.1±5.5 67.3±36.8 t值 -0.166 -0.804 -0.365 0.737 1.040 2.543 P值 0.868 0.423 0.716 0.462 0.301 0.012

表5（续）

表6 艾滋病合并播散性隐球菌病患者预后计数资料相关因素分析（例）

表6（续）

表6（续）

3 讨论

新型隐球菌（cryptococcus neoformans） 广 泛存在于自然界的土壤与鸽粪中，隐球菌孢子通过呼吸道吸入，到达肺部定植；当患者免疫功能低下时，定植的隐球菌可经血液循环播散导致全身多脏器感染称为播散性隐球菌病（disseminated cryptococcosis）[4-5]。文献[6]资料显示国内及港台地区艾滋病患者的隐球菌感染率为12.9%～24.7%。全球约15%的艾滋病相关死亡是由隐球菌病引起，随着HAART的广泛普及，该病的发病率已有所下降[7]。

本组病例男性多于女性，以中青年居多，感染途径以性传播为主，与文献[8-9]报道一致；病例中性传播感染占84.5%，考虑本省HIV感染者的感染途径由静脉吸毒为主转变为以性传播为主有关[8，10]。本组病例中80.1%的患者CD4+T淋巴细胞计数小于100 cells/μl，提示播散性隐球菌病容易感染免疫功能严重低下的人群；本研究也提示CD4+T淋巴细胞计数水平可能与患者疾病的预后转归有关。

本组病例经血液、脑脊液、痰液、骨髓、胸腹水、尿液、皮疹等培养检查明确诊断为艾滋病并播散性隐球菌病；临床表现复杂多样，以头痛、发热、体重下降、脑膜刺激征阳性、恶心呕吐、乏力纳差、咳嗽咳痰为主要症状和体征，与文献[11-12]报道的主要临床表现有相似之处。提示患者免疫功能低下，隐球菌容易播散导致全身多处组织器官受累。本组病例合并疾病以口腔念珠菌感染、细菌性肺炎、肺结核、丙肝等为主。提示播散性隐球菌病患者容易同时合并多种病原菌感染。

本组病例血培养、脑脊液培养检出隐球菌的阳性率分别为96.6%、97.4%，高于文献[9，11，13]报道的检测阳性率。分析可能与隐球菌播散且隐球菌负荷量高及在治疗前就送检不同部位标本行隐球菌检测有关；94%的患者血液和脑脊液同时检出隐球菌，显示播散性隐球菌病最多累及的器官是血液及中枢神经系统。无论任何部位标本检出隐球菌都要行腰穿脑脊液检查排除隐球菌脑膜炎，因为隐球菌具有嗜中枢神经系统性，隐球菌对儿茶酚胺的消耗可能是其嗜中枢神经系统的原因[14]。因此血培养和脑脊液隐球菌检查可以用于确认患者是否发生了播散性隐球菌感染的可能。

本组病例中患者脑脊液多表现为脑脊液压力升高，葡萄糖和氯化物降低，蛋白升高，与文献[15-17]报道一致；这种脑脊液表现要与结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎等相鉴别。本研究显示，有65.5%的患者有颅内压（intracranial pressure，ICP）升高，与文献[15-17]报道相似；颅内压升高的原因可能是隐球菌感染所致炎症造成蛛网膜绒毛的堵塞导致脑脊液循环受阻有关[18]。统计学提示脑脊液压力升高是死亡的高风险因素。治疗性腰椎穿刺可将隐球菌脑膜炎的死亡风险降低69%[19]。但是也增加了患者的痛苦和职业暴露的风险，且容易发生低颅压性头痛。有条件的情况下可通过腰大池引流术、脑室-腹腔分流术、脑室钻孔外引流术来降低颅内压[3]。

目前国内外各大指南推荐的抗真菌诱导期治疗方案为两性霉素B联合5-氟胞嘧啶[1，3，20-22]。本组病例中，由于5-氟胞嘧啶的可及性原因，58.6%的患者使用了两性霉素B联合氟康唑抗真菌治疗，有研究显示该方案疗效与首选方案相比均无明显统计学差异[23]；由于两性霉素B可出现骨髓抑制、肝肾功能损害、低钾血症等不良反应，因此在使用两性霉素B抗真菌治疗时要严密观察药物不良反应，及时给予对症处理。94例存活患者给予抗真菌等治疗（多为2～6周）后症状改善，连续1～2次隐球菌培养为阴性后启动HAART以重建免疫功能，降低死亡率。

本组艾滋病合并播散性隐球菌病患者经抗真菌等治疗后死亡率为19.0%，低于文献[9]报道的27.91%与文献[12]报道的80.0%，考虑与抗真菌、脱水降颅压及反复多次腰椎穿刺降低颅压有关；提示播散性隐球菌病虽经规范治疗死亡率仍较高。本组病例统计学提示有意识障碍、抽搐、语言障碍、大小便失禁、巴宾斯基征阳性、脑膜刺激征阳性的患者预后差，死亡率高；播散性隐球菌病合并中枢神经系统受累，特别是脑脊液压力、脑脊液蛋白、脑脊液白细胞越高者预后差；也提示低CD4+T淋巴细胞计数及未接受HAART是艾滋病合并播散性隐球菌病的主要死亡原因，与文献[9]报道一致。从以上可以看出，脑脊液压力、脑脊液蛋白及白细胞升高、意识障碍、抽搐、语言障碍、大小便失禁、巴宾斯基征阳性、脑膜刺激征阳性、低CD4+T淋巴细胞计数、未行HAART均为艾滋病并播散性隐球菌病的死亡高危因素，与文献[9，11，24]报道有相似的死亡高危因素。

综上所述，艾滋病并播散性隐球菌病患者临床表现多样，好发于CD4+T淋巴细胞计数低的人群，容易出现血流感染和中枢神经系统侵犯，即使经过抗真菌等治疗，仍有较高的死亡风险，尤其是CD4+T淋巴细胞计数低下和未行HAART的患者，应积极筛查和治疗播散性隐球菌病。