低强度华法林抗凝对老年非瓣膜性房颤患者肾功能、血栓栓塞及出血发生率的影响

翁夕洋

房颤属于一种持续性心律失常，通常发生于老年人群。随着病情逐渐恶化，会导致中风或其他主要器官栓塞，威胁患者生命健康。目前，临床治疗房颤常采取抗凝疗法[1]。老年非瓣膜性房颤患者为特殊群体，有血栓形成和出血的高风险，易发生血栓栓塞。研究指出，房颤会使缺血性脑血管病发生率提高5倍[2]。华法林为一种经典的房颤抗凝药物，可缓解上腹部不适，降低血栓栓塞风险[3]。但目前我国关于华法林抗栓治疗的剂量尚无统一标准。关于低强度华法林抗凝是否能降低出血率，达到满意的抗凝效果，临床上仍存在争议。因此，为研究不同强度华法林抗凝对老年非瓣膜性房颤患者肾功能、血栓栓塞发生率及出血率产生的影响，本次研究选取福建省立医院2017年7月-2019年7月收治的66例老年非瓣膜性房颤患者，分别给予低强度、标准强度华法林抗凝治疗，探讨其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析福建省立医院2017年7月-2019年7月收治的66例老年非瓣膜性房颤患者，纳入标准：（1）满足文献[4]中非瓣膜性心房颤动诊断标准；（2）75岁≤年龄≤87岁；（3）房颤血栓危险度评分（CHA2DS2-VASc缺血评分）：男性≥2分，女性≥3分；或出血风险评估（HAS-BLED出血评分）低于3分；（4）肌酐清除率（Ccr）超过15 ml/（min·1.73 m2）；（5）有房颤病史。排除标准：（1）伴有明显活动性出血；（2）凝血异常；（3）有不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征；（4）合并其他抗凝指征，如6个月内肺栓塞或深静脉血栓、人工瓣膜置换术后；（5）对研究药物过敏；（6）精神意识障碍。根据华法林抗凝治疗强度将其分为两组，以国际标准化比率（INR）为依据，划分为低强度组（1.6≤INR≤2.0）、标准强度组（2.1≤INR≤3.0）[5]，每组33例。两组性别、年龄及病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。均签署知情同意书，本次研究获得本院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

低强度组：口服华法林钠片（生产厂家：芬兰奥立安大药厂，批准文号：注册证号H20171095，规格：3 mg）2.0 mg/d，连续服用 4 d，第 5 天根据 INR适当调整服用剂量，将INR控制到1.6～2.0。

标准强度组：口服华法林钠片5.0 mg/d，根据INR适当调整服用剂量，将INR控制到2.1～3.0。

两组待INR达到标准后，每周测定1次；如连续两周测定结果均在标准范围，则改为每个月测定1次，连续测定半年，半年后改为每隔2～3个月测定1次。所有患者均随访2年。

1.3 观察指标及评价标准

（1）肾功能：于治疗前和治疗后6、12、24个月，对患者的血肌酐（serum creatinine，Scr）水平进行检测，计算肌酐清除率（Ccr）。Ccr[ml/（min·1.73 m2）]计算公式为：Ccr=（140-年龄）×体重（kg）/72×Scr（mg/dl）[6]，1 mg/dl=88.4 μmol/L。（2）血栓栓塞与出血发生率：其中，血栓栓塞事件主要包括外周血管血栓栓塞、缺血性脑血管病等；出血事件主要包括尿血、皮下出血、颅内出血、咯血及呕血等。

1.4 统计学处理

通过统计学软件SPSS 23.0进行分析，年龄、病程等计量资料以（±s）表示，采用t检验，性别、血栓栓塞及出血发生率等计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肾功能情况比较

治疗前，两组的Scr、Ccr比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6、12、24个月，两组的Scr均逐渐降低，Ccr均逐渐提高，且低强度组优于标准强度组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2、表3。

表2 两组Scr比较[μmol/L，（±s）]

表2 两组Scr比较[μmol/L，（±s）]

组别 治疗前 治疗后6个月 治疗后12个月 治疗后24个月低强度组（n=33） 158.01±8.89 125.36±6.25 110.25±5.94 70.24±3.22标准强度组（n=33） 158.12±8.65 129.42±6.68 114.34±6.37 72.25±3.35 t值 0.051 2.550 2.698 2.485 P值 0.960 0.013 0.009 0.016

表3 两组Ccr比较[ml/（min·1.73 m2），（±s）]

表3 两组Ccr比较[ml/（min·1.73 m2），（±s）]

组别 治疗前 治疗后6个月 治疗后12个月 治疗后24个月低强度组（n=33） 52.15±2.46 58.98±3.18 60.74±2.29 63.99±2.28标准强度组（n=33） 52.84±2.08 61.19±3.19 62.18±2.85 65.24±2.35 t值 1.230 2.819 2.263 2.193 P值 0.223 0.006 0.027 0.032

2.2 两组血栓栓塞、出血事件发生率比较

两组的血栓栓塞发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但低强度组的出血率低于标准强度组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组血栓栓塞、出血事件发生率比较[例（%）]

3 讨论

流行病学调查数据显示，在我国年龄在80岁以上的老年群体的非瓣膜性心房颤动发病率达到9%，约为普通人群患病率的10倍。非瓣膜性心房颤动是缺血性卒中的重要因素，与无房颤患者相比，其导致卒中的风险为其5倍。如不及时治疗，易导致死亡和残疾，且随着年龄的增加，风险性也越来越大[7]。既往临床治疗非瓣膜性房颤患者常采用阿司匹林，阿司匹林具有抑制血小板聚集的作用，早期低剂量使用可预防脑栓塞，但随着用药周期的增加，后续想要达到良好的治疗脑栓塞的效果，需要加大阿司匹林使用剂量，然而大剂量服用阿司匹林会提高不良反应率。因此，寻找一种积极、有效的疗法至关重要。大多数学者建议，应对所有房颤患者采取抗凝疗法，其为唯一能提高房颤患者预后质量、降低缺血性脑血管病发生风险的治疗措施[8]。华法林、达比加群为临床常用的口服抗凝药物，且近年来新型口服抗凝药物也在逐渐增多。相对于其他新型口服抗凝药物，华法林安全性更高，且价格低，对于预防栓塞、降低缺血性脑血管发生风险及死亡率具有积极作用，易被广大患者所接受。但目前临床上对老年非瓣膜性房颤患者用华法林抗凝治疗的安全性、对肾功能产生影响的研究报道较少，故本文重点探讨不同强度华法林在老年非瓣膜性房颤患者中的应用价值。

华法林是一种双香豆素类抗凝药物，由消旋异构体R、S型异构体形成，能与羧化酶结合，和维生素K之间存在高度竞争关系，能有效抑制谷氨酸羟基化，因此，高度依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ往往停在前体阶段，不易被激活，具有较强的抗凝作用，能明显抑制血栓形成和脱落，而抗凝蛋白调节剂C和S不能充分发挥出羧化作用，故能达到抗凝作用[9]。另外，华法林生物利用度高，可通过肠道快速吸收；而且，华法林的剂量-反应关系受遗传和环境的影响，可有效预防栓塞[10]。临床应用华法林治疗时，其安全性和有效性可通过INR进行评估[11]。因此，需要密切监测INR值，以便为华法林调整剂量提供重要参考依据。通常情况下，华法林抗凝强度不同，发挥出的效果也不尽相同。吴立昊等[12]研究指出，对老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者分别采取低强度与中强度抗凝治疗，结果显示低强度组出血事件发生率与不良反应率均低于中强度组，安全性更高，故建议将华法林抗凝治疗中INR范围控制在1.6～2.0。

目前临床治疗房颤依然首选抗栓治疗方案，将CHA2DS2-VASc缺血评分和HAS-BLED出血评分作为依据判定患者病情严重程度，如为低危患者，则采取抗血小板聚集疗法；如为中、高危患者，则采取抗凝疗法。有学者提出，应对所有房颤患者实施抗凝治疗[13]。对于老年人特殊群体，男性CHA2DS2-VASc缺血评分在2分以上，女性在3分以上，则采取抗凝治疗。加之老年患者自身合并较多基础病，需要服用多种药物，且肝肾功能随年龄明显下降，老年房颤患者更易发生栓塞和出血。

文中对比结果显示，治疗前，两组的Scr、Ccr水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6、12、24个月，两组的Scr均低于治疗前，Ccr均高于治疗前，且低强度组优于标准强度组（P＜0.05）；说明华法林对于改善肾功能具有积极作用。与孟庆生等[14]结果高度一致，其研究结果显示，低抗凝强度华法林治疗高龄非瓣膜性女性房颤患者可降低患者的血肌酐水平。另外，由本组研究数据可知，低强度组与标准强度组的血栓栓塞事件发生率分别为6.06%与9.09%，差异无统计学意义（P＞0.05）；低强度组的出血率为6.06%，低于标准强度组的36.36%（P＜0.05）。其结果与叶贞发等[15]结果高度一致。多研究证实对老年非瓣膜性房颤患者应用华法林可解除肾微血栓。但本研究属于初步研究，样本量少、观察时间短，仍需临床展开大病例、长时间疗效观察，以此确定低强度华法林抗凝对肾功能、出血率产生的影响。

综上所述，予以老年非瓣膜性房颤患者不同抗凝强度的华法林均能改善肾功能，但低强度抗凝可降低血栓栓塞事件发生率与出血发生率，安全性更高，可将其作为首选方案。但该研究属于初步研究，样本量少、观察时间短，仍需临床展开大病例、长时间疗效观察，以此确定低强度华法林是否可作为老年非瓣膜性房颤患者的首选治疗方案。