姑息放疗联合阿帕替尼在Ⅳ期胰腺癌中的应用效果

邓颖慧

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一种发病率极高的恶性肿瘤，具有致死率高和诊断难度大的特点，在我国恶性肿瘤死亡率位居第六[1]。PC早期表现仅伴有腹部疼痛、腹部饱胀不适等无特异性症状，因此大部分患者诊断时PC已为晚期，无法接受手术治疗，导致患者生存时间短，生存质量极差。目前，姑息放疗是临床上主要治疗Ⅳ期PC患者的主要疗法之一，可缓解其临床症状，减轻痛苦。但单一使用此疗法患者生存获益依然有限，且很多患者均畏惧放疗[2]。因此，探索联合放疗的其他抗癌药物有效治疗PC是目前临床亟须解决的重要问题。有研究表明，姑息放疗联合阿帕替尼治疗晚期PC较单一使用姑息放疗效果更佳，可减轻患者痛苦[3]。基于此，本研究对首都医科大学石景山教学医院（2018年1月-2019年1月）Ⅳ期PC患者采用姑息放疗联合阿帕替尼治疗进行研究分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月-2019年1月本院接受治疗的60例Ⅳ期PC患者。诊断标准：符合文献[4]《中国胰腺癌综合诊疗指南（2020版）》中诊断标准，（1）上腹部不适或腹痛；（2）新发糖尿病；（3）恶心、呕吐；（4）黄疸，皮肤、巩膜明显变黄；（5）食欲不振，消瘦、乏力；（6）腹水，并有焦虑；（7）腹部触摸有包块，伴有压痛。纳入标准：符合上述诊断标准；均经影像学、病理检查确诊为胰腺癌；临床分期为Ⅳ期胰腺癌；可测量病灶；预计生存期＞3个月。排除标准：伴有其他恶性肿瘤；对此次药物过敏；脏器功能不全；伴有严重心血管、自身免疫性疾病；有认知障碍（或精神病史）；哺乳期/妊娠期。按照随机数字表法将其划分为对照组和研究组，各30例。对照组男21例，女9例；年龄43～75岁，平均（59.00±16.00）岁；病程4～11个月，平均（7.50±0.50）个月；其中伴有黄疸11例，腹痛13例，腹部肿块6例。研究组男19例，女11例；年龄45～74岁，平均（59.50±14.50）岁；病程3～11个月，平均（7.51±0.47）个月；其中伴有黄疸9例，腹痛16例，腹部肿块5例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者及家属知情、同意，院内伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组采用姑息放疗。具体方法：患者均取仰卧位，根据B超、CT确定病变范围，以模拟定位机定位，最佳布野治疗利用计算机治疗计划系统（treatment planning system，TPS）进行设计，并以16 MV高能X线采取同中心技术三维适形进行肿瘤、瘤体周围组织和局部淋巴结引流区放疗照射，同时保护正常组织、器官，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 次 /周，共治疗 5～7周，总量范围 45～70 Gy，最 大≤70 Gy。正常器官受量，心脏V40＜30%、V30＜40%（心脏V30＜40%代表正常组织吸收剂量为30 Gy心脏体积占其总体积＜40%，以此类推），脊髓最高剂量不超过 45 Gy，两肺为 V20＜25%、V10＜34%、V5＜56%（两肺 V20＜25% 代表受照射肿瘤吸收剂量为20 Gy肺体积占两肺体积＜25%，以此类推）。研究组在此基础上每天午餐后30 min以温水口服阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20140103）250 mg，1次 /d，连续服用 3周，停药1周，4周为1个疗程。用药过程中，密切检测患者血压、手足皮肤变化、出血等情况。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效：对两组治疗后临床疗效进行比较，依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）肿瘤评估标准进行评价，临床症状及病变彻底消失为完全缓解（CR）；临床症状好转，肿瘤最大垂直径及最大径乘积下降＞50%为部分缓解（PR）；临床症状未有变化，且双径乘积下降≤50%（或增长＜25%）为病情稳定（SD）；临床症状恶化，双径乘积增加≥25%为疾病进展（PD）[5]。客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。（2）生存情况：比较两组生存情况，所有患者统计其无进展生存期（progression-free-survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），PFS为从治疗开始截止疾病出现进展或患者死亡的时间过程；OS为从治疗开始截至患者死亡的时间[6]。以30个月为最长随访时间，对未死亡患者的OS统一记录为30个月。（3）疼痛评分：比较两组治疗前后疼痛评分。所有患者均以视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）进行疼痛程度评估，总分10分，0分为无痛感，0～3分为轻度疼痛；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛，分数与疼痛程度呈正比[7]。（4）胰腺外分泌功能：比较两组治疗前后胰腺外分泌功能情况。所有患者均于治疗前后检测其粪弹力蛋白酶 -1（fecal elastase-1，FE-1）水平以评估胰腺外分泌功能[8]。FE-1水平＞200 μg/g为胰腺外分泌功能正常；FE-1水平100～200 μg/g为轻-中度胰腺外分泌功能不全；FE-1水平＜100 μg/g为重度胰腺外分泌功能不全。（5）不良反应：比较两组治疗期间不良反应发生率。即高血压、蛋白尿、恶心呕吐、骨髓抑制、放射性炎症发生率。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，两组SD占比比较差异无统计学意义（P＞0.05），研究组CR、PR占比，ORR及DCR均高于对照组，PD占比低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组生存情况、疼痛评分比较

治疗前，两组VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，研究组VAS评分低于对照组（P＜0.05）；治疗后，所有患者随访时间为4～30个月，期间随访率100%，经统计，研究组PFS、OS均长于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组生存情况、疼痛评分比较（±s）

表2 两组生存情况、疼痛评分比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 PFS（个月）OS（个月）VAS评分（分）治疗前 治疗后对照组（n=30） 7.10±0.47 13.20±0.88 7.57±0.24 1.15±0.08*研究组（n=30） 7.90±0.53 14.00±0.93 7.61±0.29 0.85±0.06*t值 6.186 3.422 0.582 21.909 P值 0.000 0.001 0.563 0.000

2.3 两组胰腺外分泌功能比较

治疗前，两组FE-1水平、重度胰腺外分泌功能不全率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗前后两组轻-中度胰腺外分泌功能不全率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组FE-1水平均有降低，但研究组FE-1水平高于对照组，重度胰腺外分泌功能不全率低于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组胰腺外分泌功能比较

2.4 两组不良反应比较

研究组蛋白尿发生率稍低于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），而研究组高血压、骨髓抑制、恶心呕吐及放射性炎症发生率均低于对照组（P＜0.05），见表 4、图 1。

图1 两组不良反应发生率比较

表4 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

PC是恶性程度极高的一种消化系统肿瘤，早期诊断困难，手术切除率极低，因此被称为“癌中之王”[9]。有相关研究数据显示，PC发病率在我国已上升至恶性肿瘤第十位，不仅在我国呈逐年上升趋势，且在全球范围内其趋势都有明显上升，全球PC患者5年生存率不足9%，其死亡率预测在2030年仅次于肺癌[10]。通常，超过80%患者诊断为PC时已处于局部晚期或出现癌细胞远处转移，因而丧失了手术机会，且PC处于不同部位，其侵犯的组织器官均不相同，因此，明确胰腺肿瘤位置与其周围组织器官相关性，选择适当的疗法和靶向放射治疗极为重要[11]。

目前，临床多采取保守治疗来治疗晚期不可切除PC，如放疗、姑息放疗等，以改善和提高其局控率、生存率，但其延长生存周期效果不理想[12]。有相关研究显示，晚期PC采用姑息性放疗后，其临床症状得到明显改善，且放疗过程中及时适当处理不良反应，患者完全能够耐受，但单纯放疗对其生存率并无任何改善[13]。阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，属小分子血管内皮细胞生长因子受体2，给药简单，具有抑制血管瘤生成的作用，其可有效治疗胃癌已为公认[14]。该药于我国2014年批准上市后，主要治疗晚期肿瘤，肿瘤存活主要依赖血管供氧、一些其他营养物质不断长大，而阿帕替尼可阻断其血管供应，以此治疗肿瘤。有研究显示，姑息性放疗联合阿帕替尼治疗晚期肺癌效果理想，安全性高，可改善其临床症状[15]。但有关两者联合治疗晚期PC鲜有研究。对此，本研究采取姑息放疗联合阿帕替尼治疗Ⅳ期PC，结果显示研究组CR、PR占比，ORR及DCR均高于对照组，PD占比低于对照组（P＜0.05）。表明姑息放疗与阿帕替尼协同治疗，较单一姑息放疗效果更佳。分析其因可能是与阿帕替尼具有放疗增敏和抗肿瘤作用有关，同姑息放疗协同治疗则有效提高两者效果，抑制肿瘤细胞增殖和迁移[16-17]。本研究结果显示，治疗后，研究组VAS评分低于对照组（P＜0.05），治疗后，所有患者随访时间为4～30个月，期间随访率100%，经统计，研究组PFS、OS均长于对照组（P＜0.05）。提示姑息放疗、阿帕替尼联合治疗，可有效延长患者生存时间，降低其疼痛程度。其因可能是由于阿帕替尼与姑息放疗形成协同辅助关系，两者联合应用，可适当减轻肿瘤对腹膜后神经的压迫，从而改善其疼痛症状和局部症状，进而延长其生存时间[18]。PC放疗时，通常会同时对正常胰腺组织造成一定损伤，影响其胰腺外分泌功能，而有研究表明，FE-1对胰腺外分泌功能不全有较高特异性和敏感性，是评价放疗对胰腺功能影响的理想工具[19]。研究结果显示，治疗后两组FE-1水平均有所降低（P＜0.05）。治疗后，两组轻-中度和重度胰腺外分泌功能不全率提高。但治疗后，研究组FE-1水平高于对照组，重度胰腺外分泌功能不全率低于对照组（P＜0.05）。表明阿帕替尼与姑息放疗联合治疗，对患者FE-1水平、胰腺外分泌功能不全的影响低于单一放疗。此次研究结果显示，两组蛋白尿发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，研究组FE-1水平高于对照组，重度胰腺外分泌功能不全率低于对照组（P＜0.05）。表明阿帕替尼联合姑息放疗可有效降低不良反应的发生。原因可能是由于阿帕替尼、姑息放疗联合应用可减轻放疗中对正常组织细胞的损伤，可控制毒性反应的发生[20]。提示阿帕替尼与姑息放疗联合治疗Ⅳ期PC安全性较好。但本次研究例数较少，且对于改善与PC诊断、预后分析中的黏蛋白型糖类抗原未有相关研究，因此往后需更多样本对黏蛋白型糖类抗原采取研究，进一步证实本研究成果。

综上所述，对Ⅳ期PC采取姑息放疗联合阿帕替尼治疗效果理想，安全性较好，改善其临床症状，减少胰腺外分泌功能不全和毒性反应的发生，优于单一放疗效果，值得临床进一步研究、推广。