靶控输注罗库溴铵用于梗阻性黄疸手术病人的药效学评价

陈昊 管少迪 谭茜 鲁佩 徐卉

梗阻性黄疸是由于各种原因致肝内外胆管阻塞无法排出胆汁所致。罗库溴铵是一种中时效甾体类非去极化神经肌肉阻滞剂，其主要经过肝脏代谢，胆道排泄[1]，其药效动力学会受到病人年龄、肝肾功能以及胆道梗阻等因素的影响[2]。目前，临床上罗库溴铵给药方式可以单次间断推注，也可以靶控输注(target-controlled infusion,TCI)，对于梗阻性黄疸病人来说，罗库溴铵的药效动力学会受到影响，本研究采用Szenohradszkay模型[3]，观察罗库溴铵TCI对梗阻性黄疸病人肌松效应的影响。

对象与方法

一、对象

2020年8月～2021年8月因梗阻性黄疸拟在全身麻醉下行开腹胆胰手术的病人60例,术前未使用对神经肌肉阻滞有影响的药物。运用随机数字化表法将病人随机分为两组，观察组30例，采用罗库溴铵TCI，对照组30例，采用罗库溴铵间断静注。排除标准：白蛋白低于35 g/L，肾功能不全，凝血功能障碍，糖尿病，妊娠及哺乳期妇女，各种原因所致的神经肌肉功能麻痹和Hb<90 g/L，术中发生严重呼吸、循环功能紊乱，术后需要继续控制或辅助呼吸治疗以及手术可能影响神经肌肉恢复的病例不列入本研究。本研究实施前得到华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准及所有病人的知情同意。

二、方法

1.麻醉方法：所有病人均不术前用药。麻醉诱导为静脉注射舒芬太尼0.5 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，待病人意识消失后，观察组TCI罗库溴铵，效应室浓度为3 μg/ml，对照组静脉推注0.6 mg/kg。采用四个成串刺激(TOF)-Watch SX肌松监测仪(Organon Ltd,Ireland)监测肌松程度。两组T1到达0时，使用视频喉镜进行气管内插管，潮气量6～8 ml/kg，呼吸频率12～14次/分以维持呼气末CO2在35～45 mmHg。麻醉维持采用丙泊酚(血浆靶浓度3～4 μg/ml)复合瑞芬太尼每分钟0.1～0.3 μg/kg全凭静脉麻醉，根据脑电双频谱指数BIS值(40～60)来调整麻醉深度。对照组T1>10%时，静脉组追加0.15 mg/kg罗库溴铵；观察组根据肌松监测结果逐渐递增血浆靶浓度，递增幅度为0.1 μg/ml，最终血浆靶浓度选择以维持T1≤10%。当效应室浓度达到稳态，并获得最大药效，即T1稳定在同一水平至少1分钟后方调整罗库溴铵血浆靶浓度。两组病人手术结束前30分钟停用肌松药，手术结束停用丙泊酚和瑞芬太尼，不予肌松拮抗药拮抗，送术后恢复室拔管，观察肌松自然恢复情况。当病人自主呼吸恢复，潮气量达到7～8 ml/kg，意识完全清醒后拔除气管导管，当TOF恢复至T1/Tc≥90%时结束肌松监测。

2.观察指标：包括病人神经肌肉阻滞监测的起效时间(注药毕至T1达最大阻滞时间)、T1恢复时间、恢复指数(T1从25%恢复至75%的时间)，并记录罗库溴铵的诱导用量以及维持用量。记录术中骨骼肌松弛情况，术中骨骼肌松弛条件分级：1级为T1/Tc始终是0；2级为010%，1级或2级视为术中骨骼肌松弛条件满意。

三、统计学方法

结果

1.两组病人一般临床资料比较见表1。两组病人年龄、体重指数(BMI)、美国麻醉医师协会(ASA)分级、尿素氮、肌酐以及总胆红素相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组病人一般资料比较

2.两组病人罗库溴铵诱导起效时间以及诱导剂量比较见表2。梗阻性黄疸病人罗库溴铵TCI的起效时间较长，诱导插管剂量多于静脉注射组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组病人罗库溴铵起效时间以及诱导剂量比较

3.两组病人T1恢复时间以及恢复指数等比较见表3。梗阻性黄疸病人罗库溴铵停止TCI 后T1恢复到25 %、75 %、90%的时间以及恢复指数短于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)，拔管时两组病人TOF值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组病人T1恢复时间以及恢复指数等比较

4.两组病人罗库溴铵单位时间维持用量及手术期间总药量比较见表4。观察组和对照组相比，罗库溴铵TCI的单位时间维持用药量和手术期间罗库溴铵的总用药量减少，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组病人罗库溴铵单位时间维持用量和手术期间总药量比较

5.两组病人术中医生对肌松满意程度对比见表5。TCI组在关腹时医生对肌松满意程度高于间断推注组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 表5两组病人术中医生对肌松满意程度比较(分)

讨论

罗库溴铵TCI诱导时体内药物分布较慢，无法快速达到血药浓度，并不适合麻醉诱导[4]。本研究发现，在梗阻性黄疸病人中罗库溴铵TCI诱导时间过长，且诱导剂量相对于0.6 mg/kg静脉推注的剂量更多。麻醉维持期间罗库溴铵的给药方式有多种，无论哪种给药方式都有可能造成罗库溴铵的蓄积，明显增加残余神经肌肉阻滞风险，并导致术后呼吸功能障碍的发生以及住院时间延长[4]。因此，选择合适的术中维持给药方式非常重要。罗库溴铵的药代动力学符合三房室模型，适合TCI[6]。尽管TCI罗库溴铵用于麻醉诱导较单次注射的起效时间延长，但术TCI模式并不会增加罗库溴铵的作用时间[4,7]，相对于单次推注还能缩短恢复时间。本研究中，术中间断静注模式延长了罗库溴铵在梗阻性黄疸病人体内的作用时间，而罗库溴铵TCI组病人的T1恢复至25%、75%、90%的时间以及恢复指数均较间断静注组病人明显缩短。研究发现罗库溴铵累积使用剂量与肌松恢复时间相关，术中大剂量使用罗库溴铵延长肌松恢复时间[8]。本研究中梗阻性黄疸病人罗库溴铵TCI的单位时间维持用药量和手术期间罗库溴铵的总用药量明显减少，在一定程度上能减少罗库溴铵的蓄积，降低术后肌松残余引起肺部并发症的风险。因此，TCI罗库溴铵可能更适合梗阻性黄疸病人的术中肌松维持。罗库溴铵TCI组的病人不需要术中单次静脉追加罗库溴铵，术中肌松效应持续维持于深肌松水平，有助于改善手术条件以及减轻术后疼痛[9]。本研究中，罗库溴铵TCI组的手术医生对肌松满意程度亦明显增加。本研究中尽管两组病人拔管后均未发生呼吸抑制，但拔管时的TOF值<90%，仍然存在肌松残余的风险，对于存在罗库溴铵排泄障碍的梗阻性黄疸病人，则更应该采用肌松监测来判断合适的拔管时机[10]。