三氧化二砷洗脱支架与雷帕霉素药物洗脱支架在急性ST段抬高型心肌梗死中应用效果的比较

解梦诗 施鸿毓 廖敏蕾 高明喜 陈 晖 仇兴标 戴锦杰 曲新凯 关绍峰 韩文正 干 倩

目前，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)仍是急性冠状动脉疾病最危重的临床表现之一，其治疗的主要目标是实现早期、持续和有效的再灌注[1]。自1977年首次开展PCI以来，直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)已成为STEMI最有效的治疗方法[2]。大量研究[3-4]证实，雷帕霉素药物洗脱支架(sirolimus eluting stent,SES)可通过抑制血管平滑肌增生防止内膜增厚，降低支架内再狭窄发生率。然而，SES可抑制内皮细胞增殖，延缓血管再内皮化，大大增加了PPCI后晚期血栓形成和晚期再狭窄的发生风险。因此，临床需要一种既可抑制血管平滑肌增生，又能促进血管再内皮化的新型药物涂层支架。有研究[5]结果表明，三氧化二砷洗脱支架(arsenic trioxide eluting stent，AES)可抑制血管平滑肌增生，诱导平滑肌细胞凋亡；此外，AES不影响内皮化进程，可减少支架内血栓形成[6]。本研究采用前瞻性、随机对照的方法，探讨AES与SES治疗STEMI患者的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2015年1月-2016年1月在上海市宝山区吴淞中心医院接受PPCI、年龄≥18岁的急性STEMI患者100例，术中按照1∶1的比例将患者随机纳入AES组、SES组，每组50例。排除标准：①左主干病变；②1年内植入过其他类型支架；③存在抗血小板治疗禁忌证；④经术者评估不适合植入AES和SES。本研究经医院伦理委员会审核并批准(伦理号为2020-Y-10)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 所有冠状动脉支架植入过程均按照标准的技术操作步骤进行。PPCI的操作由具备介入资格的介入科医师进行。患者均采用桡动脉路径，穿刺成功后行冠状动脉造影，通过多体位造影投照并结合心电图表现明确梗死相关血管，采用球囊预扩张，根据病变情况行支架植入术，支架植入后常规应用球囊后扩张，以确保支架贴壁良好。单支病变仅处理单支血管；多支病变则先处理梗死相关血管，余病变血管择期处理。对于未接受长期抗血小板治疗的患者，需于术前服用负荷剂量的阿司匹林肠溶片300 mg和氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg。出院后继续口服阿司匹林肠溶片100 mg(每日1次)和氯吡格雷75 mg(每日1次)或替格瑞洛90 mg(每日2次)，至少持续服用12个月。

1.3 观察指标和研究终点 记录两组患者的基线特征(性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、脑卒中史、既往心肌梗死病史)、心功能情况[NYHA心功能分级、左心室射血分数(LVEF)]、实验室指标[脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(TNI)、肌酸激酶同工酶(CKMB)]、病变血管情况[病变血管数量、梗死相关动脉(左前降支、回旋支、右冠状动脉)、术前心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级]、植入支架情况(支架数量、支架直径、支架长度)、手术情况[血栓抽吸、主动脉内球囊反搏(IABP)使用]、术后血流情况。所有患者接受至少12个月的电话或门诊随访，于术后12个月复查时行冠状动脉造影检查。记录术后住院期间及术后12个月内主要心血管不良事件(MACE)，包括心源性死亡、靶血管血运重建、AMI和支架内血栓形成。

2 结 果

2.1 两组患者基线特征比较 SES组2例患者因术中植入其他类型支架而排除。两组间男性患者比例、年龄，以及有吸烟史、高血压病史、高脂血症病史、既往心肌梗死病史的患者比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。AES组有糖尿病病史、脑卒中史的患者比例均显著低于SES组(P值均<0.05)。见表1。

表1 两组患者基线特征的比较

2.2 两组患者心功能情况和实验室指标比较 两组患者BNP、TNI、CKMB水平，以及心功能分级、LVEF的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 两组患者心功能情况和实验室指标比较

2.3 两组病变血管、植入支架、手术前后血流TIMI分级、手术情况比较 AES组术前血流TIMI 0级、血栓抽吸的患者比例均显著高于SES组(P值均<0.01)，两组间病变血管数量、梗死相关动脉、植入支架数量、支架直径、支架长度，以及术后血流TIMI 3级的患者比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表3 两组病变血管、植入支架、手术情况比较

2.4 两组患者住院期间和术后12个月随访时MACE情况比较 住院期间AES组有2例患者发生AMI，其中1例因支架内血栓形成导致AMI发生，1例AMI患者发生心源性死亡；SES组有1例患者发生心源性死亡。AES组、SES组住院期间MACE发生率分别为4.0%(2/50)、2.1%(1/48)，两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。术后12个月随访时，AES组有3例患者发生AMI(均行靶血管血运重建)，1例支架内血栓形成未发生AMI(未行靶血管重建)；SES组有1例患者发生心源性死亡，3例发生AMI(其中2例行靶血管血运重建)，1例患者因不稳定型心绞痛而行靶血管血运重建。AES组、SES组术后12个月随访时MACE发生率分别为8.3%(4/48)、10.9%(5/46)，两组间的差异亦无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

心脑血管疾病仍是目前全球死亡的首要病因，2015年因心脑血管疾病死亡1 770万例，占全球死亡总人数的31%，其中约有740万例死于冠心病。PCI现已成为冠心病最有效的治疗方法。SES和紫杉醇洗脱支架的应用大大降低了支架内血栓形成的发生率，但由于血管延迟愈合和内皮功能障碍，支架植入后晚期和极晚期支架内血栓形成的发生率增高[7-8]，使得SES在临床的应用受到限制。因此，促进血管快速再内皮化成为减少再狭窄发生、预防局部血栓形成和提高支架植入成功率最有希望的治疗策略[9]。

三氧化二砷用于中药治疗已有2 400多年的历史，现已被美国FDA批准用于急性早幼粒细胞白血病的治疗。Li等[10]研究证实，三氧化二砷在体外通过促进细胞内活性氧的形成和游离钙的增加来诱导平滑肌细胞凋亡。Zhao等[11]研究证实，AES是一种内皮友好型的药物洗脱支架，既能促进血管快速内皮化，又能降低支架内血栓形成的发生率。另有研究[12]结果表明，与SES相比，AES植入后晚期管腔丢失明显，但患者死亡率显著降低。此外，三氧化二砷还具有抗炎作用[13]。

本研究结果显示，AES组与SES组病变血管数量、梗死相关动脉、植入支架数量、支架直径、支架长度，以及术后血流TIMI 3级的患者比例的差异均无统计学意义；住院期间和术后12个月随访时两组MACE发生率的差异均无统计学意义。上述结果表明，AES治疗急性STEMI的有效性和安全性与SES相似，虽然需要对其长期安全性进行进一步的观察，但根据现有的证据，使用AES是安全的。

本研究存在的局限性：①样本量太少，需要进行多中心大样本的实验研究以进一步证实AES的安全性和有效性；②随访时间短，需要进行5年甚至10年的临床随访，来证实AES应用的长期安全性；③血管内超声、光学相干断层成像和其他冠状动脉内成像检查未用于对支架治疗的病变进行评估。因此，尚需要通过更大规模的前瞻性随机对照研究来证实AES的安全性和有效性，并对AES的广泛临床应用提供更多的依据。