中医药治疗艾滋病带状疱疹及后遗神经痛随机对照试验方法学及报告质量评价

江 月 余泽宇 郑偌祥 蓝惠娣 乔舒昱 韩 梅 曹卉娟 刘建平

(1 北京中医药大学循证医学中心，北京,100029； 2 北京中医药大学中医学院，北京,100029； 3 广西中医药大学附属瑞康医院，广西,530011)

获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，简称艾滋病，是由人体感染人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)导致的自身免疫疾病。带状疱疹(Herpes Zoster，HZ)是水痘-带状疱疹病毒感染人体所致的急性感染性皮肤病，其病毒沿感觉神经侵入并潜伏。当感染者免疫功能低下，如免疫功能受损时，潜伏的水痘-带状疱疹病毒大量复制扩散，发生带状疱疹，主要表现为簇状水泡沿神经分布扩散并带来剧烈疼痛[1-2]。在艾滋病的多种并发症中，带状疱疹及其后遗神经痛给患者带来的痛苦较大，严重的甚至可能导致失明等身体残疾，很大程度上影响患者生命质量[3]。

随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)是国际上公认的评价干预措施有效性最可靠的临床研究类型，是疗效评价的金标准。RCT质量由该研究发表文献的方法学质量和报告规范程度决定[4-5]。本研究采用《临床随机对照试验报告规范标准》(Consolidate Standards of Reporting Trials，CONSORT)声明2010版、CONSORT扩展-草药、《针刺临床试验干预措施报告标准》(Standards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture，STRICTA)清单对中医治疗HIV/AIDS并发带状疱疹的RCT进行质量评价[1-3]，旨在为今后合理设计高质量RCT提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE via OVID、Web of Science等中英文数据库。检索时间为建库至2021年5月24日。中文检索关键词包括“中医药”“针灸”“艾滋病”“带状疱疹”“随机”等；英文检索关键词包括“HIV”“AIDS”“Chinese Medicine”“Acupuncture”“Herpes Zoster”“RCT”等。依照各检索库检索式逻辑进行组合检索，不做地区语言限制。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 RCT。

1.2.2 研究对象 HIV/AIDS并发带状疱疹的患者，年龄、种族不限。

1.2.3 干预措施 观察组采用中药单独治疗或联合西医常规治疗，或采用中医非药物疗法(针刺、艾灸、拔罐等)单独治疗或联合西医常规治疗。中药联合中医非药物疗法的研究不予纳入。

1.2.4 对照措施 对照组采用西医常规治疗或空白对照。常规治疗与观察组联合西医常规治疗疗法一致。西医常规治疗包括抗病毒药物、营养神经药物、止痛药等常规对症治疗措施。

1.2.5 结局指标 主要结局指标：疼痛指数视觉模拟评分法(Visual Analog Scale，VAS)，麦吉尔疼痛问卷；带状疱疹后遗神经痛发生率；世界卫生组织生命质量(World Health Organization Quality of Life，WHOQOL)评分。次要结局指标：带状疱疹治疗治愈率(治愈：疼痛及疱疹完全消失；治愈率：治愈例数/总例数×100%)。

1.2.6 不良反应 包括药疹、疾病外其他皮损、腹泻腹痛、头晕、恶心，以及患者死亡等。

1.3 诊断标准 HIV诊断标准：HIV阳性，或符合中华人民共和国国家艾滋病诊断标准，或经当地疾控部门登记确认为HIV感染者。带状疱疹诊断标准：遵照《中医病证诊断疗效标准》中蛇串疮诊断和辨证标准，或经临床确定符合带状疱疹临床症状和体征。

1.4 资料提取 文献初筛通过阅读标题及摘要，再通过全文阅读选择纳入文献。团队内2位作者为一组独立进行背靠背式文献筛选。如对文献是否纳入有分歧，先由组内讨论并统一意见，如无法统一意见，则由团队内第3位研究者协商决定。由2名研究者背靠背独立完成，意见不一致时与第3位作者讨论确定。参照CONSORT声明2010版及CONSORT扩展-草药和STRICTA清单预先制作资料提取表[6-8]，资料提取内容包括纳入文献基本特征、疾病诊断信息、研究对象纳入和排除标准、研究对象基线特征、对照类型与干预措施、主要结局指标及其定义、结局测量时间点、随访、偏倚风险评价要素。必要时联系原始研究作者获取对本研究重要但未报告的信息。

1.5 偏倚风险评估与报告质量评价 使用Cochrane协作网发布的第2版偏倚风险评估工具(Risk of Bias Tool，RoB 2)对纳入的临床试验进行质量评价[9]，内容包括随机序列生成、盲法、分配隐藏、不完整结局、选择性报告、其他偏倚(基线可比性)。参照CONSORT声明2010版、CONSORT扩展-草药版进行中药治疗相关报告质量评价，参照STRICTA清单进行针灸干预措施的报告质量评价[6-8]。根据相应评价工具中列举的条目，统计符合每个条目报告标准的文献数目并计算其百分比，统计该条目的报告率。统计单篇RCT完整报告的条目数占评价工具条目数的比例，计算各RCT的报告完整度。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索到文献230篇，其中中文172篇，英文58篇，全文筛选后最终纳入16篇文献[10-25]。见图1。

图1 文献筛选流程

其中12篇中医药治疗HIV/AIDS并发带状疱疹[10-21]，4篇为HIV/AIDS并发带状疱疹后遗神经痛[22-25]。中医药治疗HIV/AIDS并发带状疱疹的研究中，2篇为中药对照抗病毒、支持治疗[10-11]，8篇为中药联合抗病毒、支持治疗对照抗病毒、支持治疗[12-19]，2篇为针刺、艾灸对照抗病毒、支持治疗[20-21]；中医药HIV/AIDS并发带状疱疹后遗神经痛的研究中，有1篇为中药治疗对照抗病毒、支持治疗[22]，2篇为针刺、拔罐对照西医常规治疗[23-24]，1篇为针灸联合西医常规治疗对照西医常规治疗[25]。

2.2 偏倚风险评估 7项研究报告了随机序列生成方法，其中1项研究随机序列生成方法为奇偶数交替入组，评为高偏倚风险[20]。3项研究报告了分配隐藏[10,17,19]。无研究使用安慰剂或假针刺，针对患者的盲法无法实现，评为高风险。所有研究结局指标均需要患者参与自评或者患者明显可见(疼痛视觉模拟评分、皮损修复程度等)，对结局评价者的盲法均为高风险。所有研究的方案均未进行注册，因此对结局报告的完整性无法评估，偏倚风险不清楚。有12项研究报告了主要、次要结局指标和不良反应相关结局与指标[10-12,14,16-21,23-24]，因此选择性结局报告评为低偏倚风险。对于其他偏倚，1项研究纳入排除标准不明确[22]，评为高偏倚风险，3项研究的对照组与观察组基线数据混合报告[13,15,25]，偏倚风险不清楚。见表1。

表1 中医药治疗HIV/AIDS并发带状疱疹及后遗神经痛RCTs的风险偏倚评估

2.3 报告的质量 根据CONSORT声明2010版(共37条)，16篇纳入研究整体报告质量有限，平均报告完整度仅为35.14%(13/37)，仅3篇研究的条目报告完整度达54.05%(20/37)[17-19]。根据CONSORT声明扩展-草药版中有关中草药干预的部分(共16条)，12篇中药研究报告质量稍好，平均报告完整度为50.00%，3篇研究的条目报告完整度达到75.00%(12/16)[10-12]。根据STRICTA清单，5篇针刺研究中有2篇报告完整度超过80.00%[23-24]。见表2。

表2 16篇RCT及干预措施报告完整度

中药研究报告最全的条目为各流程受试者数、纳入分析的受试者数、干预措施的给药时间和方法、药品类型，其余报告较完整的为研究开展的场所、研究结局、统计分析方法等；报告较少的条目为样本量确定方法，基线资料细节列表等。见表3～4。

表3 基于CONSORT声明2010版评价16篇RCT的报告质量

表4 基于CONSORT扩展-草药版评价11篇中药研究报告质量

针灸研究报告最全的条目为针刺治疗的合理性，其余依次为针刺深度、穴位名称(单双侧)、治疗调整情况等。没有研究对治疗师背景和对照组细节进行描述。见表5。

表5 基于STRICTA清单评价5篇针灸研究报告质量

此外，纳入研究时间跨度达20年，报告完整度逐年上升，其中以CONSORT声明2010版发布时间为分界点，2010年前发表的有4篇，2010年后发表的有12篇。2010—2012年期间发表的研究报告完整度最高。此外，3篇学位论文的平均报告完整度达到55.86%[17-19]，12篇文献发表的研究平均报告完整度仅为31.76%[10,12-25]。

3 讨论

3.1 基于Rob2的方法学质量评价 纳入研究方法学质量有限，部分偏倚风险高，主要原因包括：1)方案注册情况与Rob2中随机化过程中的偏倚、偏离预期干预、结果选择性报告3个条目评价息息相关。本研究纳入的RCT均没有注册方案，无法获知招募调查人员或参与者是否做到分配隐藏，所有研究均评为可能存在偏倚风险。2)大多数研究使用有效率等复合结局评估干预效果，但现无证据显示复合结局可有效反映治疗疗效，在结局测量的偏倚条目中部分被评为高偏倚风险或可能存在偏倚风险。

3.2 基于CONSORT声明2010版的报告质量评价 纳入研究整体报告质量较差，集中在如下几方面。1)文题摘要与前言：没有研究在标题中明确为随机化的临床试验，且少有研究明确研究目的与假设，不利于检索和研究结果的推广。2)方法：有关试验设计或结局指标方面，由于缺乏注册，没有研究报告试验启动后是否做出重要改变及改变的理由与细节。严重缺乏对样本量测算方法的报告，中期分析报告比例严重偏低。合适的样本量是保证研究结果具有可靠性效度的重要前提与举措，在保证研究结果稳定性的同时，也避免了临床试验资源的浪费[26]。3)随机方法与分配隐藏：虽然所有RCT均出现“随机”字样，但随机序列的产生方法和随机隐匿措施报告比例较低，随机化方法报告空白。缺乏适合的随机隐匿措施可能会夸大或减少干预的有效性，随机化有助于提高基线可比性，错误的随机无法降低甚至可能夸大混杂因素对研究结果的影响，从而影响研究的质量与研究结论的可信度[27]。4)实施步骤：没有研究报告盲法。盲法的实施及良好的完成过程有助于降低研究的选择偏倚和测量偏倚，缺乏盲法会影响研究结论的稳定性[28]，当干预措施为中药汤剂时，难以找到与试验药外观气味完全一致的安慰剂，由此盲法(双盲、三盲)展开受阻[29]。同样的，当针灸作为干预措施时，安慰剂类干预设置困难较大，目前常用的方式是假针刺，但其合理性及安慰剂效应程度也一直存在争议[30-31]。5)结果部分：基线资料是系统综述证据收集者判断研究纳入的目标人群可比性的重要依据，部分研究合并报告对照组与观察组的基线信息，不利于研究人员分析基线可比性。没有研究使用受试者流程图，极少数研究使用表格或其他规范的方式报告基线特征。结局报告时绝大多数研究缺乏结局指标估计效应量大小及精度，对二分类结局报告时严重缺乏结合使用绝对和相对效应值，缺乏辅助分析，不利于对研究结果进行客观评价和统计学检验。仅少部分研究汇报了不良反应，且多为简单文字叙述，缺乏生化指标和具体细节。虽然一定程度上体现了对安全性结局的重视，但不利于对治疗安全性的评估做出准确评价[32]。6)讨论部分：少部分研究说明了试验的局限性和潜在偏倚，但所有纳入研究均缺乏试验注册且方案不可及。研究方案的注册有助于后期研究者回顾评价RCT方法学质量与研究完成情况，有效降低研究者的选择性偏倚，提高临床研究真实性有效性。

此外，研究的篇幅也可能限制报告的质量[33]，比如本文纳入研究中报告比例最全的3篇研究均为学位论文，篇幅远大于期刊论文，对细节展开详细报告。用于中医药临床试验中心建设、临床试验开展的基金资助经费有限，也可能对中医药临床试验研究的质量有一定限制。

3.3 基于CONSORT扩展-草药版的中药干预报告质量评价 中药研究的干预细节报告情况整体质量尚可，局限性如下。1)药物名称与特征：部分研究使用中成药作为干预，虽没有单独报告，但这类研究的药物名称与特征、药品上市与鉴定信息均可查阅获得，同时又因为中药饮片有规定或默认的入药部位及对应的加工流程，所以本条目报告质量尚可。研究提示，药用植物不同发育阶段、不同药用部位可能影响药物质量尤其是药物主要成分的含量[34]，明确药材注册与生药材鉴定信息有助于试验结果的稳定性。2)给药方案与定量描述：部分研究未报告水煎剂加水比例。仅使用中成药作为干预的研究报告了标准化产品活性物质及含量、药品注册、鉴定方法、化学测定。中药给药方式多为水煎剂口服，药物浓度与水量密切相关，准确描述水量和煎服法有利于药物浓度稳定可比，标准化草药产品质量和鉴定注册内容同样有助于试验结果的稳定性。3)药物定性检测：本类条目报告比例严重偏低，虽然中药饮片有规定加工流程，但并非所有水煎剂都来源于正规饮片厂。产品的化学指纹及其检测方法、特殊检验描述、活性成分的标准化测定3项信息不可及报告比例最低。4)对照组与研究人员信息：没有研究报告研究人员或中医治疗师的背景。不同经验的中医医生对临床疗效是否会产生影响尚不可知，但对研究人员的培训可以保证干预实施的稳定。

3.4 基于STRICTA清单的报告质量评价 针刺研究的干预细节报告情况整体质量较好，局限性如下。1)针刺的背景与科学原理：对于研究背景及研究科学原理，虽然所有研究都进行了简单解释，但超半数研究未对科学原理进行叙述。所有研究的针刺使用合理性等都放在了文章的讨论部分，而非开篇位置，不利于研究者对针灸治疗或线点灸治疗的合理性做出判断。2)针刺细节与治疗方案：多数研究明确了进针深度，但仅1篇研究明确了机体的反应(得气)。详细的治疗细节有利于提高针刺疗法的可重复性，有利于未来进一步研究时进行变量控制。3)治疗师背景：部分研究对治疗师操作的指南有一定论述，但缺乏治疗师资历的具体信息。有研究表明，针刺作为有创操作，对医师资历和熟练程度有一定要求，不同年资的医师对临床疗效有一定的影响[35]。

3.5 与同类研究比较 与已发表的艾灸治疗带状疱疹RCT的质量评价研究相比[36]，本研究聚焦于HIV/AIDS人群的带状疱疹，不止局限于带状疱疹，还关注了带状疱疹后遗神经痛。不止评价了艾灸疗法相关RCT，还评价了中药复方、针刺、艾灸等中医药多种疗法的RCT。虽然由于疾病人群有限，纳入文献数量较少，但结论与既往研究基本一致。

3.6 对未来研究的启示 1)随着中国临床试验注册中心、中国针灸试验注册中心等国内平台的建立与开放，注册方案难度大大减少。在RCT等临床研究开展前，应广泛征集方法学专家与临床专家的意见，完善试验方案并注册。2)在研究过程中，研究者应按照已注册的方案严格实施并如实记录，对丢失数据进行适当处理，对不良反应及时记录。3)在研究开展前、过程中、报告时，应时刻关注RoB评价工具、CONSORT清单、STRICTA清单及他们的扩展声明条目要求，培养严谨的研究意识，提高方法学质量与报告质量。4)在遵循报告规范与质量评价工具的要求时，也应当根据所研究的中医疗法与疾病的特点，制定相应的步骤与细节，保证研究的顺利实施，以促进中医药治疗HIV/AIDS并发带状疱疹的RCT研究与报告质量提升。

4 小结与建议

中医药治疗HIV并发带状疱疹RCT的方法学质量、报告质量整体欠规范。近年来，基于CONSORT声明及其扩展版评价中医药研究疗法的研究逐渐增多，提示中医药临床试验研究在设计中逐渐重视方法学家的参与，重视随机方法、盲法、安全性结局等，以确保研究的方法学质量。今后，为产出更能为国际科学界认可的、有说服力的研究结果，要重视方案注册、样本量计算、不完整结局的报告和合理处置、基线信息的规范报告等，以保证报告的质量。为提高针刺研究的报告质量，还应当注意对治疗细节、针刺机体反应的报告，尤其注意对针刺操作者资历的报告。