益气活血方药治疗微血管性心绞痛的Meta分析

毛天诗 纪 翔 冯汝丽 逯金金 万 洁 李 冬 林 谦

(1 北京中医药大学,北京,100029; 2 北京中医药大学东方医院,北京,100078; 3 北京中医药大学东直门医院,北京,100700)

微血管性心绞痛(Microvascular Angina,MVA),是指由冠状动脉微血管功能障碍导致心肌缺血而引发的一组临床综合征,不伴有阻塞性冠状动脉疾病。临床表现具有典型劳力或静息性心绞痛,运动平板试验阳性,冠脉造影正常或接近正常的特点。1973年将本病命名为心脏X综合征(Cardiac Syndrome X,CSX),1986年更名为MVA,后一直沿用至今[1]。随着循证医学以及冠脉血运重建技术的快速发展,越来越多的证据表明冠状动脉微循环在心肌供血中起重要作用,本病日益受到关注和重视[2]。患者常常被反复发作性胸痛所困扰,活动耐量降低,心理、经济负担沉重,生命质量受影响。现阶段西医治疗以传统的抗心绞痛及心肌缺血等药物治疗为主,不具有特异性,尚缺乏有力证据证明其治疗MVA的有效性[2]。中医药在治疗心绞痛方面疗效显著,根据临床症状可以将本病归为“胸痹”范畴。有研究报道了本病主要证候因素的分布特点,虚证以气虚居多(40.67%),阴虚、阳虚次之,实证以血瘀为主(36%),痰浊、气滞为辅[3],因此临床治疗上应以益气活血为基本治法。近年来也涌现出较多的应用益气活血类方药治疗本病的研究,疗效较为显著,但大多为小样本、小规模的研究,结论缺乏力度。因此,本研究运用循证医学系统评价的方法,对相关文献进行Meta分析,旨在探析益气活血类方药对MVA的有效性及安全性,为临床治疗用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)和PubMed、Embase、Cochrane Library,检索时限为各数据库建立初始至2020年10月1日。检索时采用主题词结合自由词的方式进行文献检索。中文检索词包括“益气活血”“补气活血”“气虚血瘀”“微血管心绞痛”“心脏X综合征”;英文检索词包括“Yiqi Huoxue”“Qi deficiency and Blood stasis”“Microvascular Angina”“Syndrome X”“Chinese Medicine”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 前瞻性随机对照临床试验,语言种类限定中、英文。

1.2.2 研究对象 年龄≥18岁、明确诊断为MVA的患者。

1.2.3 干预措施 对照组:西医常规药物治疗;观察组:在对照组治疗方案的基础上,加用益气活血类中药(包括中成药、中药组方)治疗。

1.2.4 结局指标 包括以下9项:1)临床疗效;2)心电图疗效;3)心绞痛发作频率;4)心绞痛发作持续时间;5)运动平板试验总运动时间;6)血管内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平;7)血浆一氧化氮水平;8)超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive Protein,hs-CRP)水平;9)不良反应。其中,临床疗效判定为显效:心绞痛症状完全消失或基本消失,发作次数减少≥80%。有效:心绞痛症状明显缓解,50%≤发作次数减少<80%,发作的程度及持续时间明显减轻。无效:心绞痛症状无明显改善,发作次数减少<50%。心电图疗效判定为显效:心电图恢复至正常或基本正常范围。有效:治疗后压低的ST段回升≥0.05 mV,倒置T波变浅≥25%,或T波平坦变成直立。无效:心电图无明显变化。

1.2.5 质量评价标准 本研究应用Cochrane手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具,对所有纳入文献进行质量评价:1)随机序列的生成;2)分配隐藏;3)受试者和工作人员盲法;4)结局评价者盲法;5)不完整结局数据;6)选择性报告结局;7)其他偏倚。每条偏倚指标均应用“Low”“High”“Unclear risk”进行评估,最后通过RevMan5.3软件生成图表的方式展示文献的偏倚风险。

1.3 排除标准 研究类型非随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)、临床和(或)心电图疗效评判标准不一致、总样本数小于30的小样本研究、重复发表文献、数据不可获取或不可靠、动物研究、观察组和对照组患者的基线不具有可比性。

1.4 诊断标准 MVA的诊断标准包括:《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》中MVA的诊断标准[4];依据症状及实验室检查:典型劳力或静息性心绞痛,冠脉造影正常或狭窄<50%,运动平板试验阳性,除外心肌病、瓣膜性心脏病等。

1.5 资料提取 运用NoteExpressV3.0软件进行文献管理,将检索到的所有文献题录全部导入,排除重复文献。2名研究者按照纳排标准,相对独立地阅读文献题目及摘要进行初筛,再进一步阅读全文二次筛选,最终确定纳入Meta分析的文献数量。对于遇到意见不统一的文献,根据第3位研究者的意见解决。采用Excel 2016进行文献研究的资料提取及数据统计整理:1)纳入文献的基本信息(篇名、第一作者、发表年份等);2)受试者的基线特征(样本数、性别、年龄等);3)干预措施(药物、频次、疗程等);4)结局指标(临床疗效、心电图疗效、ET-1水平等);5)不良反应。

1.6 统计分析 运用Revman 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。数据类型属于二分类变量的,采用相对危险度(Relative Risk,RR);数据类型属于连续性变量者,若测量方法或度量单位相同的采用均差(Mean Difference,MD),若测量方法或度量单位不同则采用标准化均差(Standard Mean Difference,SMD)。计算出95%置信区间(Confidence Interval,CI),数据统计的最终结果均用其(95%CI形式)进行分析,且P≤0.05表示2组差异有统计学意义。各研究结果间的异质性及大小采用χ2检验结合I2判断:若P>0.1,I2<50%,说明各研究之间具有同质性,选用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.1,I2≥50%,说明各研究之间的异质性较大,则需要进行亚组分析或敏感性分析,寻找和明确异质性来源,若仍存在明显异质性,则选用随机效应模型合并效应量。若同一结局指标纳入文献个数≥10,则采用Egger直线回归法评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 依据检索策略,初步检索出中英文文献共104篇,排除重复后剩余82篇,通过阅读题目和摘要后获得文献31篇,阅读全文二次筛选后最终纳入25篇文献研究。具体的文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究表 经过2次筛选后,最终共计25篇中文文献纳入本研究[5-29],无英文文献纳入。经数据提取分析,总计1 664例患者(观察组839例,对照组825例),女性(64%)多于男性(36%)。其中24篇文献报告了年龄(39～68岁)[15-17,19-29],仅有1篇未予说明[18]。纳入的所有文献均提及了干预时间,最短疗程2周[18,23],最长疗程6个月[14,28-29]。纳入25篇文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究表

2.3 纳入文献的偏倚风险评价 在纳入的全部25篇文献中,有9篇文献[5,7-8,13,15-17,21,29]提及了较为具体的随机分组的方法,判断为Low Risk;15篇文献[6,9-12,18-20,22-28]只提及了随机,未说明方法,判断为Unclear Risk;1篇文献[14]按照是否接受中医治疗分组,判断为High Risk。仅有1篇文献[19]使用了安慰剂对照,盲法判定为Low Risk。纳入文献的偏倚风险评价见图2。

图2 偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 结局指标心绞痛的临床疗效,共有18篇文献对其进行了报道。根据异质性检验结果(P=0.28,I2=14%),提示各项研究之间具有较好的同质性,因此选择固定效应模型进一步分析。益气活血方药联合常规治疗方案改善MVA的效果更为显著,差异有统计学意义(RR=1.23,95%CI为1.16～1.29,P<0.000 01)。见图3。

图3 临床疗效森林图

2.4.2 心电图疗效 对报道心电图疗效的8篇文献进行统计分析。由于异质性检验结果(P=0.29,I2=17%),说明此8篇研究之间的异质性差异不明显,采用固定效应模型。2组差异有统计学意义(RR=1.31,95%CI为1.17～1.46,P<0.000 01)。益气活血方药联合常规西药的治疗方案对于MVA患者的心电图改善更为显著。见图4。

图4 心电图疗效森林图

2.4.3 心绞痛发作频率 有9篇文献对心绞痛发作频率进行了研究报告。因为异质性检验结果为(P<0.000 01,I2=95%),说明了各项研究之间具有明显的异质性,选用随机效应模型,并予以敏感性分析。2组比较,差异有统计学意义(SMD=-1.68,95%CI为-2.55～-0.81,P=0.000 2)。结果提示益气活血方药联合常规治疗可显著降低心绞痛发作频率。见图5。

图5 心绞痛发作频率森林图

2.4.4 心绞痛发作的持续时间 5篇文献对心绞痛发作的持续时间进行了报道。经异质性检验(P<0.000 01,I2=97%),表明各研究间异质性高,采用随机效应模型,且对统计结果进一步做敏感性分析。益气活血方药联合常规治疗方案,能够较为明显地缩短每次心绞痛发作的持续时间,2组差异有统计学意义(MD=-2.37,95%CI为-3.44～-1.31,P<0.000 1)。见图6。

图6 心绞痛发作持续时间森林图

2.4.5 运动平板试验总运动时间 有10篇文献报道了运动平板实验的总运动时间,异质性结果显示各文献之间的异质性显著(P<0.000 01,I2=95%),选择随机效应模型进行分析,并对该结果指标进行敏感性分析。结果显示,益气活血方药联合常规治疗可增加运动平板试验的总运动时间,提高患者的运动耐量,2组比较差异有统计学意义(SMD=1.36,95%CI为0.55～2.18,P=0.001)。见图7。

图7 运动平板试验总运动时间森林图

2.4.6 血管ET-1 10篇文献报告了ET-1,异质性检验(P<0.000 1,I2=76%)提示各研究间的异质性稍大,为明确异质性来源,根据患者服用中药类型的不同进行亚组分析,分为中成药组、中药组方2个亚组。因为合并后异质性检验的结果显示各研究间仍存在异质性,选用随机效应模型分析。亚组分析结果:1)中成药组共纳入6篇文献,结果显示,表明益气活血方药联合常规治疗可显著降低患者ET-1水平,2组比较差异有统计学意义(SMD=-1.73,95%CI为-2.16～-1.30,P<0.000 01)。2)中药组方组共纳入4篇文献,结果显示,益气活血方药联合常规治疗可显著降低患者ET-1水平,2组比较差异有统计学意义(SMD=-1.27,95%CI为-1.86～-0.68,P<0.000 1)。见图8。

图8 ET-1亚组分析

2.4.7 血浆一氧化氮 8篇文献报告了血浆一氧化氮,异质性检验(P<0.000 01,I2=90%)提示各研究间的异质性较大,为明确异质性来源,根据患者服用中药类型的不同进行亚组分析,分为中成药组、中药组方2个亚组。由于合并后异质性检验的结果显示各研究间仍存在异质性,因此采用随机效应模型分析。亚组分析结果:1)中成药组共纳入6篇文献,结果显示,益气活血方药联合常规治疗可提高血浆NO水平,2组差异有统计学意义(SMD=1.33,95%CI为0.80～1.87,P<0.000 01)。2)中药组方组共纳入2篇文献,结果显示,益气活血方药联合常规治疗可显著提高患者血浆一氧化氮水平,差异有统计学意义(SMD=3.06,95%CI为2.31～3.81,P<0.000 01)。见图9。

图9 血浆一氧化氮亚组分析

2.4.8 hs-CRP 有5篇文献涉及了hs-CRP。对5篇文献进行异质性检验,结果为(P<0.000 01,I2=94%),表明文献研究之间存在明显异质性,采用随机效应模型进行分析,且进一步进行敏感性分析。结果提示益气活血方药联合常规治疗在降低hs-CRP方面优于对照组,差异有统计学意义(SMD=-1.23,95%CI为-2.22～-0.24,P=0.01)。见图10。

图10 hs-CRP森林图

2.5 不良反应 本研究纳入的25篇文献中,仅有9篇描述了不良反应[5-7,9-10,12,14,21,23]。其中5篇未发生不良反应[5,7,9-10,23],1篇报道了观察组11例,对照组10例[6];1篇报道了观察组头痛1例,对照组头痛2例[12];1篇的观察组报告了口干口苦2例[14];还有1篇报道了观察组上腹部不适1例,继续服药后症状缓解[21]。

2.6 敏感性分析与发表偏倚 由于4项结局指标(心绞痛发作频率、心绞痛发作持续时间、运动平板实验总运动时间、hs-CRP水平)的Meta分析结果存在明显异质性,因此对这4项结局指标进行了敏感性分析。通过逐一剔除单个研究的方法,发现敏感性分析的结果与Meta分析结果未发生实质性变化,说明以上研究结果是稳健可靠的。3项结局指标(临床疗效、运动平板实验的总运动时间、ET-1)的纳入文献数量均≥10篇。选取结局指标ET-1,应用Stata软件的Egger直线回归法检验其发表偏倚。检验结果:Egger′s test中bias的t=-1.23,P=0.254>0.05,提示未存在发表偏倚的风险。Egger回归见图11。

图11 Egger回归

3 讨论

在所有心绞痛患者中,MVA占10%～30%,患病人群60%～70%为女性,尤其是绝经期女性[30-31],本研究的结果(女性患者占比64%)也与其相一致。现代医学认为MVA发病机制可能与冠脉微循环结构功能障碍、血管内皮功能障碍、雌激素缺乏、炎症反应等相关[32]。治疗的目标主要是抑制动脉粥样硬化,改善血管内皮功能,抗心肌缺血等。2018年《冠心病合理用药指南(第2版)》中推荐优先考虑使用β受体阻滞剂、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)类、他汀类、钙对抗剂等药物治疗[33]。目前尚无一种靶向性针对冠脉微循环病变的药物,且部分患者存在使用抗心绞痛及抗心肌缺血类药物治疗后症状无明显改善的情况[2]。近年来研究显示,尼可地尔等非传统抗缺血药物能改善MVA患者的症状[34],但加重了患者的经济及心理负担,患者的依从性较低。中医学为MVA的临床治疗提供了新的思路和途径。中医认为其属于“胸痹”范畴,病位在心,与肝脾等脏腑密切相关,病性属本虚标实,病机关键为气虚血瘀,气虚为本、血瘀为标,心气不足,鼓动无力,血行不畅造成血瘀,进而心脉瘀阻,不通则痛。通过益气活血的基本治法,标本兼治、气血通畅则不痛。

本研究共纳入25篇RCT,1 664例患者,主要从临床疗效、心电图疗效、心绞痛发作情况(频率、持续时间)、运动平板试验的总运动时间、血管内皮功能(ET-1、一氧化氮)、hs-CRP和不良反应共7大方面评价益气活血类方药对MVA的影响。结果显示,联用益气活血类方药较常规西药治疗有明显优势,可提高临床疗效,改善心电图缺血性变化,减少心绞痛发作的频率和持续时间,对于提升患者的运动耐量也起到了积极的作用。

ET-1、一氧化氮是评价血管内皮功能的重要指标。ET-1为血管中强有效的血管收缩因子,其水平的升高使血管持续性收缩,加重冠脉微血管的阻力;血管内功能的健康与否,与内皮细胞产生一氧化氮的能力密切相关[35],一氧化氮是强力舒张血管活性物质,其合成及生物利用度减低标志着血管内皮细胞的损伤。hs-CRP是炎症的一种敏感性生物标志物,研究表明,其表达水平的升高与冠脉微循环功能障碍之间存在明显的相关性[32]。Meta分析结果显示,联用益气活血类方药可降低ET-1及hs-CRP表达水平,提高一氧化氮的合成,可能是通过改善血管内皮功能、减轻炎症反应、调节冠脉微循环,进而减轻心绞痛的发作。综合以上结果,提示联用益气活血类方药治疗MVA明显优于常规西药治疗,且安全性较好。

本研究具有一定的局限性,主要表现在以下几个方面:1)纳入的25篇文献中,只有9篇文献提及了具体的随机分组方法,1篇文献的分组方法具有人为判断倾向,仅有1篇文献提及了盲法。所有文献均未提及分配隐藏和结局评价者盲法,偏倚风险较高,导致文献的研究质量偏低。2)本病目前诊断较为复杂,常规治疗方案及用药参差不齐,纳入的研究未明确是否合并基础疾病,且有2篇文献仅纳入了女性患者,这些因素都增加了临床异质性。3)纳入研究少、样本量小,因此仍需要进行更多大样本、高质量的临床类RCT,以证实益气活血类方药治疗MVA的有效性及安全性,为临床治疗提供更多的循证依据。