癌症患者静脉血栓栓塞症的中西医预防进展

田培裕 侯 炜

(1 中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京，100053； 2 北京中医药大学，北京，100029)

癌症是静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism，VTE)的主要风险因素之一，与非癌症人群比较，癌症患者发生VTE的风险高4～7倍，癌症相关VTE占所有VTE病例的18%[1-3]。VTE作为癌症患者的常见并发症，其不仅与癌症患者的发病率和死亡率增加相关[4-5]，也是导致死亡的主要原因之一[6]。与此同时，VTE也增加了癌症患者的医疗保健费用[7]。据统计，处于住院期、化疗阶段、围手术期或置有静脉导管的癌症患者具有更高的VTE发病风险[8-10]。一直以来，在预防癌症患者血栓形成的众多理论中，关于使用抗凝剂的时机和选择问题仍然存在很多争论。

1 癌症患者VTE的风险评估模型

当前唯一针对门诊癌症患者的循证、加权和评分的VTE风险评估模型(Risk Assessment Model，RAM)仍采用Khorana评分体系及其扩展。Khorana评分适用于刚开始化疗的实体瘤患者，并已进行了广泛的外部验证[11-13]。COMPASS-CAT RAM针对欧洲和中东地区处于化疗中的乳腺癌、结直肠癌、肺癌和卵巢癌的门诊癌症患者开发，并已经过内部验证，是具有良好辨别力和校准特性的评分体系。与Khorana评分比较，COMPASS-CAT RAM增加了对心血管风险因素、近期住院情况等预测变量的评价[14]，但有待进行更多关于准确性的外部验证。通过一项对COMPASS-CAT RAM的大型回顾性外部试验，研究者得出了该模型与Khorana评分的阴性和阳性预测值相似的结论，且其具有更高的敏感度和更低的特异度[15]。相关研究发现ROS-1和间变性淋巴瘤激酶基因重组的非小细胞肺癌患者有较高的VTE发病率，但目前基因突变情况尚未被纳入VTE的风险评估模型中[16-18]。

2 癌症患者VTE的西医预防

2.1 住院患者的预防 行动幅度和频率的减少以及患有并发症等因素是导致住院患者VTE发病率高的主要因素。根据恶性肿瘤的类型不同，有3%～12%的癌症患者在第1次住院期间经历VTE[19]。住院的癌症患者VTE的发病率显著高于无癌症的急性内科疾病患者[8,20-21]。通过采取有效的预防措施，不仅可以降低住院癌症患者VTE的发病率，也能降低其死亡率。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)和国际血栓形成和癌症创议(International Initiative on Thrombosis and Cancer，ITAC-CME)指南提出有急性内科疾病或者行动受限的住院癌症患者，在没有出血和其他禁忌证的情况下，推荐使用低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin，LWMH)或普通肝素或磺达肝癸钠进行VTE预防[22-23]。一项早期的Meta分析纳入3项分别比较普通肝素、LMWH、磺达肝癸钠与安慰剂的随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)研究，在其癌症亚组分析中未发现VTE的总体发病率下降，且差异有统计学意义[24]。该结果主要是因为在其中的一项ARTEMIS试验中，VTE发病率在磺达肝癸钠组为17.0%，而安慰剂为3.0%，产生这个偏倚的原因可能是该试验入组标准中未纳入VTE风险评估[25]。另外2项试验都证明了LWMH降低了急性内科住院癌症患者的VTE发病率，且无明显大出血风险[26-27]。

VTE发病的风险不仅限于住院期间，超过一半的VTE事件在出院后发生[28]，也有专家对VTE的延长预防进行探索。APEX试验使用贝曲西班的延长预防对比依诺肝素的标准预防进行RCT研究，在患急性内科疾病(心力衰竭、呼吸衰竭、传染病、风湿病或缺血性中风)的癌症或者有癌症病史患者的亚组分析中，主要结局有症状的VTE和无症状的深静脉血栓形成(Deep Venous Thrombosis,DVT)在贝曲西班组中5.7%的患者被观察到，依诺肝素组占6.2%(P=0.95)；大出血事件在贝曲西班组中有0.8%的患者发生，在接受依诺肝素治疗的患者组中无大出血事件发生(P=0.13)；临床相关非大出血事件在2组间发生率相似(RR=1.43、95%CI=0.63～3.27)；与依诺肝素的标准用药时间(即6～14 d)预防比较，贝曲西班延长血栓预防(长达42 d)可有效降低VTE风险，且不会增加急性病患者的重大出血风险[29]。最近一项前瞻性研究发现使用贝米肝素预防癌症患者VTE发病的失败率为3.3%(24例/725例)[30]，在Artic研究中达肝素也被报告了8.9%的预防失败率[31]。可见尽管使用了LWMH的标准预防，仍有一定的失败率，对于这部分失败的患者，有必要进一步研究影响预防失败的预测变量，通过延长预防时间或增加剂量可能使这些患者受益。

2.2 门诊患者的预防 门诊患者虽没有像住院患者“行动减少”或“伴有急性内科疾病”等血栓高危因素，但这类患者在门诊接受的抗癌治疗，如化疗、激素疗法等，同样是导致血栓的高危因素。一项基于医疗索赔数据库的研究回顾观察了4年内诊断为癌症的患者(n=17 874)，发现近6%的患者发生了VTE事件，且与住院患者比较，门诊患者发现VTE事件更多[9]。在接受系统化疗的4 400例癌症患者中，血栓栓塞占所有死亡原因的9%[6]。所以预防性抗凝治疗在门诊患者中同样是需要被临床医师注意的。在目前的临床研究中，主要针对接受抗癌治疗的门诊癌症患者进行VTE的预防。

对于接受化疗的门诊患者，有2项使用直接口服抗凝药(Direct Oral Anticoagulant，DOAC)进行VTE预防的大型RCT，均使用Khorana评分≥2分以筛选中高危VTE风险的患者作为入组标准，AVERT试验结果表明阿哌沙班可显著降低开始接受系统化疗的中高危癌症患者的VTE发生率[32]。而在CASSINI试验中，利伐沙班在每个方案分析中降低了开始接受系统抗癌治疗的中高危癌症患者VTE的发病率，但在意向治疗分析中并未降低[33]。研究表明使用阿哌沙班出现大出血的风险较高，利伐沙班未表现出与大出血的发生明显相关。另一方面，在这2项试验中DOAC并未降低VTE导致的死亡率。一项纳入了3个RCT的Meta分析显示，门诊化疗的癌症患者在接受DOAC预防后有症状VTE的发病率明显降低，同时并未影响出血事件的发生[34]。根据DOAC相关的研究结果，ASCO指南在最新更新中纳入阿哌沙班和利伐沙班用于无明显出血危险因素的中高危门诊患者(在开始新的系统化疗方案之前的Khorna评分≥2分)，同样推荐的也有ITAC-CME指南[22-23]。使用DOAC时需要注意药物互相作用，P-糖蛋白可能潜在地影响所有DOAC的浓度，而CYP3A4(细胞色素P4503A4)可能在一定程度上影响利伐沙班和阿哌沙班[35]。除此之外，一项观察门诊癌症患者预防性VTE药物相互作用的前瞻性评估结果显示，克唑替尼在与阿哌沙班或利伐沙班合用时导致出血的风险显著增加[36]。

LWMH与DOAC在门诊癌症患者预防中的安全性和有效性方面并没有发现明显差别[37]。Di Nisio等[38]发现与未进行血栓预防比较，LMWH将有症状VTE的风险降低了大约一半，且LMWH对1年死亡率或大出血的风险没有显著影响，仅与临床相关非大出血的风险有关。Ⅱ期PHACS研究和2项最大的Ⅲ期研究PROTECHT、SAVE-ONCO高风险亚组(Khorana≥3分)的汇总结果显示，VTE在对照组中为8.1%，而在LMWH预防组为3.3%，较为显著降低了VTE的发病率[13,39-40]。Tun等[41]对晚期胰腺癌患者的RCT进行了Meta分析，发现LMWH与有症状VTE的风险降低相关，并且对大出血的影响不显著。Thein等[42]和Fuentes等[43]对肺癌患者的Meta分析中表明LMWH可明显降低VTE风险并对出血风险造成显著影响。LWMH作为预防VTE的药物被纳入ASCO指南中[22]。但是由于其需要密切监测凝血指标和皮下注射的不便之处，以及从药物经济学方面发现长期使用费用高于DOAC[10]，故LMWH更适用于出血风险较高的胃肠道及泌尿生殖系统肿瘤患者，或是考虑到药物相互作用而不适宜服用DOAC的患者。

2.3 围手术期的预防 围手术期癌症患者的VTE复发和出血的发生率比无癌症的患者高[44]。尽管进行预防，癌症患者仍有2倍的术后DVT/肺栓塞(Pulmonaryembolism，PE)风险，超过3倍的致命PE风险[45-46]。ITAC指南推荐癌症患者在术前2～12 h开始VTE预防，且至少治疗7～10 d[23]。目前推荐以最高预防剂量使用LWMH每日1次或低剂量的普通肝素每日3次。延长预防(4周)被建议应用于行开腹或腹腔镜手术的低出血风险癌症患者。ASCO指南也给出了类似的建议[22]。Cochrane更新的综述中表明与仅在住院期间进行血栓预防比较，长期使用LMWH预防可以显著降低接受腹部或盆腔手术患者的VTE风险，而不会增加出血并发症或死亡率[47]。Carrier[48]通过Meta分析也得出了相同结论。

目前指南中只对开腹和腹腔镜手术建议扩大预防，对于癌症种类及手术详细方式没有明确提及，故一些临床试验探索不同手术方式对VTE的发病是否有影响。一项研究对接受腹腔镜根治性前列腺切除术的患者进行90 d的随访，发现1.5%(7/470)的行盆腔淋巴结清扫的患者发生了VTE，而在未行盆腔淋巴结清扫的患者中未观察到VTE发生[48]。一项多中心试验LAPPRO对行前列腺癌根治术的患者进行分析，发现DVT发病的风险在行盆腔淋巴结清扫术的患者中增加了8倍，而PE的风险增加6倍[49]。另有研究表明，行前列腺癌根治术的患者中，与未行淋巴结清扫比较，局部或标准的盆腔淋巴结清扫术使VTE的风险加倍、出血风险增加1.5倍，而盆腔淋巴结的扩大清扫增加了4倍的VTE风险和2倍的出血风险[48-52]。除了研究盆腔淋巴结清扫术与VTE发生的相关性外，一些研究发现，与腹腔镜或机器人手术比较，开腹前列腺癌根治术患者的VTE风险增加了2～4倍[50]。在上述研究中，手术方式、是否行盆腔淋巴结清扫及清扫面积等影响了癌症患者术后VTE的发病及出血风险，鉴于这些影响因素，对围手术期VTE的预防方法也有待进一步研究，以期为患者提供更合适的预防方案。

3 中医对癌症患者VTE的预防

3.1 癌症患者发生VTE的中医病机 癌症的发生由正虚引起，邪气趁虚而入，邪实趁虚而生，由痰、瘀、毒聚结而成，成形的癌肿阻碍正常血运，局部气滞血瘀，耗散正气，久而久之，导致全身气虚血瘀。此外接受化疗或手术等抗肿瘤治疗的患者又会进一步耗伤正气，损伤脾肾，肾精亏耗，脾胃虚弱，运化乏源，无以濡养血脉，气血亏虚。久病伤及肾，肾阳亏损，其温煦、推动等作用减退，精血津液运行迟缓，阳不制阴，虚寒内生，寒凝则血行不畅而致瘀，利于癥瘕积聚的形成。癌毒走注侵袭，随气血运行留滞于脏腑、经络，久之络损血瘀。局部经脉因癌毒血瘀致气血运行受阻，脉络痹阻，而营血回流受阻溢于脉外，流注于下肢而发为股肿。股肿所对应的西医疾病为血栓性静脉炎。股肿的形成应是癌毒进一步发展的体现，以及正气亏虚和气滞血瘀的进一步加重。癌毒从影响局部气血运行，至四肢末端气血运行不畅，其范围已由局部扩散至四肢，可见体内正气不足，无力以助血行。清代王清任曰：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而成瘀。”正符合股肿形成的病机，癌症患者本是本虚标实，其实即是因虚而成。股肿形成的过程符合血液高凝状态的特征。血液高凝状态在中医观点中为气血瘀滞，运行不畅。故而癌症、高凝状态、股肿3种病理状态互相影响，互相促进。癌症患者正虚毒瘀，久之从局部发展至整体，造成体内气血瘀滞，形成高凝状态，而因脉络之处无正气予以庇护，血无气以运，无阳气以动，气不行血，血不载气，则形成瘀血，发为股肿。

3.2 中医预防的临床研究 中药对癌症患者VTE的预防作用及安全性在相关临床研究中得到证实。张翼等[53]用化瘀抗癌汤预防肺癌化疗患者VTE，观察发现观察组发生VTE 3例，而采用单纯化疗的对照组发生VTE 19例，提示化瘀抗癌汤可显著降低肺癌化疗患者VTE的发病率，且对血浆纤维蛋白原、D-二聚体等凝血指标有明显改善，并未观察到出血等不良事件。类似的结果在使用复元活血汤、大黄虫丸、血府逐瘀胶囊等中药制剂预防癌症患者VTE的临床试验中均有体现[54-56]。但目前仍缺乏高质量的RCT或者多中心、大样本量的临床试验来论证中药在VTE预防中的有效性和安全性。

在改善癌症患者高凝状态方面，中医药也取得了显著的疗效。大多数无血栓的癌症患者通过实验室检验可发现凝血指标的异常改变，这些改变揭示了癌症对凝血系统的激活并提示高凝状态的存在[57-58]。高凝状态是VTE的前驱状态，是导致癌症患者发生VTE的主要原因，及早干预癌症患者的高凝状态可降低VTE的发病率[59]。一些将抗凝药作为对照组的随机对照试验研究发现，中医药可明显改善癌症患者的凝血指标及血瘀证积分。高文正[60]对高凝状态的癌症患者使用益气活血汤加减治疗28 d可显著改善血瘀证积分及凝血指标等。吕晓亮等[61]对妇科癌症患者使用血府逐瘀汤加减治疗后，发现其与抗凝药对凝血指标改善的效果相似，而卡氏评分(Karnofsky，KPS评分)和血瘀证积分的改善更为明显。宇明慧等[62]对血府逐瘀汤合乌药散加减的研究也获得了类似的结果，并在对照组发现了5例出血事件。有研究发现通过针灸曲池等穴位，对凝血指标的改善也达到了与抗凝药物相当的效果，且对血瘀证的改善更为明显，抗凝药物组发生了6例出血性不良反应，而针灸组无不良事件发生[63]。蔡格等[64]发现在抗凝药与岩灵汤联合使用时，对凝血指标的疗效较各自单用更佳。肖玉帛[65]在对408例患者的临床试验中也得到了中西医结合效果最佳的结论。根据以上临床试验的结果，可以认为针对癌症患者高凝状态，中药或针灸单用即可达到与抗凝药物相同的疗效，且对血瘀证的改善更有效，联合抗凝药物使用则能得到更好的疗效，且无不良反应事件发生。

中医对癌症患者VTE的预防、高凝状态的改善多用活血化瘀类药物，并根据患者的证候加减治疗，这与前述癌症患者发生VTE的中医病机相符合。通过活血化瘀，调理气血平衡，使气血运行畅通，局部血运改善，阻遏癌毒停滞，则瘀无所生，气血平衡，血在血道内正常运行，不会溢出脉外，故而不会导致出血，并根据患者辨证予以温阳、益气等，阳气推动血液运行，气能行血，从病机之本改善气血状态。

4 小结

癌症患者的VTE预防现已成为共识，临床上应根据患者的风险分级及个人情况进行合适的抗凝预防，但由于出血等不良反应及药物相互作用等，部分患者难以接受使用抗凝剂预防。与之比较，中医药可在预防VTE的同时起到扶持人体正气的作用，并可显著改善患者症状、提高生命质量，同时能减轻放化疗不良反应。但目前该领域高循证级别临床研究较少，可通过扩大样本量、设置安慰剂对照组等研究方法提高循证级别，以期为中医药预防癌症患者VTE的有效性及安全性提供更有力的循证医学证据，为临床提供更多用药选择。