蜂王浆抗糖尿病的研究进展

周志鸿 韦燕飞 王 青 韩丝银 彭 岳 咸玉雪 彭金清 原鲜玲

蜂王浆抗糖尿病的研究进展

周志鸿1韦燕飞2王 青3韩丝银2彭 岳2咸玉雪2彭金清2原鲜玲3

（1.广西中医药大学赛恩斯新医药学院，广西 南宁 530222；2.广西中医药大学基础医学院，广西 南宁 530222；3.广西中医药大学教学实验实训中心基础医学实验中心，广西 南宁 530222）

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种复杂的代谢紊乱性疾病，临床特征表现为高血糖和多种并发症。糖尿病的发病率高、致残率高、死亡率高。蜂王浆（Royal Jelly，RJ）为一种高营养天然产物，其药理作用丰富，能够减轻胰岛素抵抗、发挥胰岛素样作用、抑制α-葡萄糖苷酶活性、抑制水甘油通道蛋白9（AQP9）表达、并且诱导单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）、降低胰岛β细胞的损伤率，同时修复已被损坏的胰岛β细胞，从而改善糖尿病病人高血糖症，对治疗糖尿病起一定作用。同时，蜂王浆对于糖尿病并发症的治疗方面也有着很大潜能。通过文献检索，文章对蜂王浆治疗糖尿病作用及其机制进行综述，期望为蜂王浆在糖尿病治疗方面的应用提供一定的科学参考。

蜂王浆；糖尿病；胰岛素；血糖

引言

糖尿病是一种危害性极大的慢性病。它的主要特征表现为：饮多、食多、尿多、消瘦和血糖值升高[1]。遗传因素、社会坏境和自然环境的恶化、生活方式的改变等导致了糖尿病的发病率逐渐上升。据报道，2017年全球患糖尿病的人口已达到4.25亿，其中，中国约有1.14亿，占全球比重的26.8%，据不完全评估，2045年全球患糖尿病的人口将会达到6.29亿[2]。由于患者体内物质代谢紊乱，故易引起如心脏、视网膜以及脑血管等多器官的并发病变。糖尿病包括胰岛素绝对性缺乏的1型糖尿病和胰岛素相对缺乏的2型糖尿病。根据研究发现，在遗传基因、环境恶化、自身免疫系统等因素的影响下，胰岛β细胞受到损伤甚至死亡，导致了胰岛素分泌绝对不足而出现1型糖尿病[3]。相比之下，2型糖尿病是一种由于遗传因素、环境质量下降、β细胞功能缺陷导致的胰岛素缺乏和抵抗等因素作用下引起的胰岛素进行性分泌相对不足和胰岛素抵抗的复杂疾病。临床上治疗糖尿病的常用药有：DPP-4抑制剂、二甲双胍、磺脲类以及噻唑烷二酮类等。其疗效显著，但由于选择性低，副反应也明显，甚至会损伤人体消化、泌尿、免疫等系统，降低患者的生活质量[4]。因此，从大自然中找到一种天然又有效的药物来治疗糖尿病尤为重要。蜂王浆是一种乳白色或者淡黄色的浆状物质，是由青年工蜂专门分泌供给幼蜂和蜂后的营养价值极高食物[5]。蜂王浆常被用来作为古代中医治疗糖尿病的佐剂[6]，有着悠久的药用历史。近现代深入地研究发现，蜂王浆在治疗糖尿病方面有明显的潜力与优势，本文在前人研究的基础上，对于近年蜂王浆抗糖尿病的进展进行综述，以期为糖尿病治疗的药物开发提供新方向。

1 蜂王浆化学成分

蜂王浆所含化学成分的种类多样，包括水、蛋白质和氨基酸等多种成分，其中的10-羟基-2-癸烯酸（10-H2AD）为其抗糖尿病主要的药效成分。详见表1。

表1 蜂王浆的化学成分

序号分类化合物参考文献 1水（60%-70%）水(1)[7] 2蛋白质（9%-18%）清蛋白(2)，胆碱酯酶(3)，谷胱甘肽酶(4)，碱性磷酸酶(5)，酪蛋白(6)，蜂王浆主蛋白1(7)，蜂王浆主蛋白2 (8)，蜂王浆主蛋白3(9)，蜂王浆主蛋白4 (10)，蜂王浆主蛋白5 (11)，蜂王浆主蛋白6 (12)，蜂王浆主蛋白7 (13)，蜂王浆主蛋白8 (14)，蜂王浆主蛋白9(15)，超氧化物歧化酶(16)，卵清蛋白(17)，球蛋白(18)[8-11] 3氨基酸（7%-8%）缬氨酸(19)，谷氨酸(20)，异亮氨酸(21)，丝氨酸(22)，甘氨酸(23)，苏氨酸(24)，苯丙氨酸(25)，羟脯氨酸(26)，亮氨酸(27)，谷氨酰胺(28)，脯氨酸(29)，赖氨酸(30)，胱氨酸(31)，酪氨酸(32)，半胱氨酸(33)，丙氨酸(34)[9]，[10] 4脂质和脂肪酸（7%-18%）10-羟基-2-癸烯酸(35)，癸酸(36)，10-羟基癸酸(37)，癸二酸(38)， 3-羟基癸酸(39)，9-十四烯酸(40)，棕榈酸(41)，亚油酸(42)，花生酸(43)，亚麻酸(44)，9-十六烯酸(45)，十三烷酸(46)，月桂酸(47)，反式-2-癸烯酸(48)，琥珀酸(49)[9]，[10]，[12]，[13] 5糖类（13%-15%）蜜二糖(50)，麦芽糖(51)，蔗糖(52)，龙胆二糖(53)，果糖(54)，核糖(55)，海藻糖(56)，葡萄糖(57)[10]，[14] 6维生素类（0.4%-1%）叶酸(58)，维生素C (59)，维生素B1(60)，维生素B2 (61)，维生素B5(62)，维生素B6 (63)，维生素A (64)，烟酸(65)，维生素E (66)[9] 7微量元素类（0.4%-2%）钾(67)，硒(68)，铁(69)，镁(70)，钠(71)，铜(72)，钴(73)，钙(74)，锰(75)，锌(76)[9]，[10]，[15] 8磷酸腺苷类（少量）单磷酸腺苷(77)，三磷酸腺苷(78)，二磷酸腺苷(79)[15] 9植物甾醇类（少量）5-燕麦甾醇(80)，25-羟基-24-甲基胆甾醇(81)，7-燕麦甾醇(82)，菜油甾醇(83)，β-谷甾醇(84)，豆甾醇(85)[16] 10乙酰胆碱激素（少量）乙酰胆碱(86)，睾酮(87)，孕酮(88)，催乳素(89)，雌二醇(90)[10] 11类黄酮（少量）木犀草素(91)，芹菜素(92)，芒柄花黄素(93)，染料木黄酮(94)，白杨素(95)，山柰酚(96)，橙皮素(97)，异樱花素(98)，柚皮素(99)[15]

2 蜂王浆治疗糖尿病的作用机制

对于蜂王浆治疗糖尿病的功效，国内外早有相关报道。Khoshpey等[17]发现，2型糖尿病患者持续8周每天摄入蜂王浆3 g后，血糖值明显降低。蜂王浆冻干粉是将冷藏的蜂王浆经过真空低温干燥而成，这种脱水方法能够保护蜂王浆活性蛋白质，其药理作用与蜂王浆相当[18]。国内学者们采用蜂王浆冻干粉结合饮食控制法，探究其对糖尿病病人血糖指标的影响，结果表明，大部分患者12周内血糖指标降到正常，症状基本消失，其中长病龄患者有效率为70%，初患者有效率达到100%[19]。上述研究证实，蜂王浆对糖尿病的疗效确切的。笔者通过查阅大量文献，发现蜂王浆通过以下几种机制调控血糖[20-45,52]，见图1。

图1 蜂王浆治疗糖尿病作用机制

2.1 发挥胰岛素样活性与改善胰岛素抵抗

胰岛素为人体中唯一有降血糖功能的激素，其中，胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足则是糖尿病的重要发病因素[20]。研究表明，在蜜蜂体内有一种与脊椎动物胰岛素结构及生物学特征相似的肽[21]，并发挥着胰岛素样活性[22]，它可能是发挥降血糖功效的有效成分。

在50位女性2型糖尿病病人参与的临床研究中，与安慰剂组相比，蜂王浆补充组的空腹血糖值（FBG）和血清糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著下降，而胰岛素水平则明显上升[23]。相似的，对于链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠，蜂王浆治疗6周后其血清中胰岛素浓度明显提高[24]，表明蜂王浆能改善糖尿病机体血清中的胰岛素水平。

蜂王浆也可以改善胰岛素抵抗。在灌胃蜂王浆4周后，2型糖尿病模型OLETF大鼠血清中的胰岛素值和稳态模型评估率均有不同程度的降低[25]。类似的，在连续服用蜂王浆8周后，2型糖尿病病人的胰岛素抵抗指数也显著降低了[26]。蜂王浆改善胰岛素抵抗的机制尚未明确，但对于老年肥胖大鼠模型的机制可能为抑制了肿瘤坏死因子α受体1（TNFR1）的表达[27]。另外，对于已有胰岛素的情况，蜂王浆还可以提高离体肝脏葡萄糖消耗量和胰岛素敏感性[28]。

2.2 抑制α-葡萄糖苷酶的活性

α-葡萄糖苷酶是一种在碳水化合物分解过程中扮演着重要角色的糖苷代谢酶。通过抑制小肠上皮细胞上的α-葡萄糖苷酶活性，可以延缓机体对葡萄糖的吸收，控制餐后血糖水平的升高，防治2型糖尿病及其并发症。[29]因此，研发出新的α-葡萄糖苷酶抑制剂将会对糖尿病进一步研究做出新的贡献[30,31]。研究发现[32]，蜂王浆蛋白肽可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性，使餐后血糖值降低，治疗糖尿病。在体外实验中发现，蜂王浆蛋白肽浓度越高，α-葡萄糖苷酶的抑制率越高，其IC50为6.94 mg/mL，当其浓度达20 mg/mL时，抑制率为63.86%。其中酸性蛋白酶是制备蜂王浆降血糖活性肽最佳的蛋白酶。另外，有研究者[33]通过蜂王浆中水溶性蛋白质及活性多肽的提取，发现胃蛋白酶水解产物中分子质量小于650 μ的小肽对于α-葡萄糖苷酶的抑制表现出最高的活性，达到约47%，且蛋白质酶解产物活性的变化与水解程度、多肽含量及肽段大小有关，表明蜂王浆发挥着抑制α-葡萄糖苷酶活性的作用。

2.3 抑制细胞糖异生反应

AMPK是一种参与多种代谢调节的激酶，为糖尿病研究关键靶点[34]，在机体能量代谢平衡方面起着总开关的作用。蜂王浆可以上调脂联素（AdipoQ）、磷酸化腺苷酸激活蛋白激酶（pAMPK）蛋白及脂联素受体1（AdipoR1）mRNA的表达，进而抑制了肝脏中糖异生的关键酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）表达，改善小鼠高血糖症[35]。另外，蜂王浆提取物10-H2AD也可以：（1）由细胞外的钙/钙调蛋白依赖性激酶β（CaMKKβ）介导激活AMPKα，以非胰岛素依赖方式促使葡萄糖转运蛋白（GLUT4）向细胞质膜（PM）的转位，增强了骨骼肌组织对于葡萄糖的吸收[36]；（2）激活肝脏和肌肉中过氧化物酶体增殖物激活型受体γ共激活因子1α(Pgc-1α)mRNA的表达[37]，从而改善了胰岛素的敏感性和降低了血糖含量。

2.4 抑制水甘油通道蛋白-9（AQP9）表达

AQP9为水通道蛋白家族中的一员，广泛分布于人体，在脑组织、肝脏、睾丸中均有表达，尤其在肝细胞细胞质朝肝血窦面有大量表达[38]，并且在肝脏内通过运输甘油来促进糖和脂质代谢。据报道，AQP9在肝脏甘油代谢中发挥着重要作用，且在1型、2型糖尿病中的表达明显上调[39]，因此对AQP9表达水平的调控来抑制肝脏对甘油的摄取，或许可以有效地抑制肝脏糖异生的作用，控制血糖水平[38,40]，相关研究也表明，经过敲除AQP9基因的小鼠与对照组相比，血中甘油和三酰甘油含量显著上升，空腹血糖显著下降，说明AQP9参与了甘油的转运，并且在糖代谢的过程中起着重要作用[41]。而另一项研究表明，蜂王浆中的10-H2DA可以使AMPK和蛋白激酶B(Akt)磷酸化，抑制HepG2细胞中AQP9的表达，促进糖酵解，从而降低血糖水平[42]。

2.5 保护胰岛β细胞

胰岛β细胞在维持胰岛正常生理功能发挥着重要作用，胰岛β细胞功能受损或死亡可导致胰岛素制造功能障碍，出现糖尿病[43]。蜂王浆能够避免小鼠的β细胞被四氧嘧啶诱导损伤，进而抑制小鼠的血糖升高[44]此外，一种以蜂王浆、灵芝和人参为主的蜂王浆中药复方制剂(FSL)也可以使小鼠的高血糖值降低到正常水平：（1）通过降低由四氧嘧啶造成的胰岛β细胞损伤率，并修复已被损坏的胰岛β细胞，从而恢复胰岛β细胞的再生能力和胰岛素的分泌功能，使其恢复良性循环，发挥作用。（2）发挥保护肝脏作用，减少糖原分解。同时，FSL不影响健康小鼠的血糖值和糖代谢过程[45]。

3 蜂王浆抗糖尿病并发症的作用机制

糖尿病的并发症种类多，且在临床中多见，因此能够兼具治疗并发症作用的药物是抗糖尿病的优先选择。相关研究表明，蜂王浆对糖尿病的并发症具有一定疗效（见表2）。

表2 蜂王浆抗糖尿病并发症的作用机制

并发症作用机制参考文献 心脑血管病变降低血压降低舒张压与收缩压、升高NO水平[45] 刺激血管舒张抑制NE诱导细胞内的Ca2+外流与高K+诱导细胞外的Ca2+内流，升高离体兔胸的主动脉环内cGMP水平以及NO含量 干眼症恢复泪液分泌能力使泪腺ATP含量和线粒体水平下降[47] 足部溃疡促进足部血液循环舒张足部血管[49] 抗菌其有效成分10-HAD具有抗生素活性

3.1 心脑血管病变

心脑血管病变是糖尿病主要的并发症之一，是死亡率居高不下的重要原因之一。据报道[46]，高血压会增加糖尿病病人发生大中动脉中层钙化、心肌缺血性坏死，甚至脑猝死等心脑血管病变的风险。因此，合理控制血压对预防心脑血管病变进而降低糖尿病死亡率有着重要意义。潘永明等[47]研究表明，在自发性高血压模型大鼠中，蜂王浆能够降低大鼠的SBP和DP，降低一氧化氮（NO）水平，调控其心脑血管的病变。而在离体兔胸主动脉环的模型中，含有毒蕈碱受体激动剂的蜂王浆能通过抑制去钾肾上腺素（NE）诱导细胞内的钙离子（Ca2+）外流与高钾离子（K+）诱导细胞外的Ca2+内流，升高离体兔胸的主动脉环内环磷酸鸟苷（cGMP）水平以及NO含量，刺激血管舒张，降低因动脉粥样硬化而引发心肌梗死等疾病概率，表明蜂王浆可以使糖尿病的心脑血管病变发生概率降低。

3.2 视网膜病变

糖尿病并发视网膜病变的患病率高达34.3%[48]。糖尿病眼病病情轻者可见微小动脉瘤、视网膜小静脉扩张等，甚者出现白内障或者失明。干眼症是糖尿病患者中一种常见的视网膜病变。它是一种由于泪液的动力学异常或者质和异常，而出现眼表组织受损与泪膜不稳定的眼科疾病。Imada等[49]通过建立抑制大鼠眨眼的干眼模型，发现蜂王浆很大程度地恢复了泪液分泌能力，使得泪腺ATP含量和线粒体水平下降。表明蜂王浆可以通过管理泪腺的分泌能力，作为干眼症的干预措施，从而减轻由糖尿病引起的并发症状。

3.3 足部溃疡

糖尿病病人致残率高、死亡率高的另一个主要原因是足部溃疡，统计分析发现，糖尿病病人下肢的截肢率比普通人高出15～40倍[50]。糖尿病足溃疡是由神经病变、足跖压力过高、糖尿病病程过长和血糖不稳定等因素引起的。Siavash等[51]在患者溃疡处用生理盐水清洗，5%的无菌蜂王浆处理，无菌纱布包扎，结果显示，蜂王浆能舒张血管，促进血液循环，蜂王浆的有效成分10-羟基癸酸（10-HAD）具有抗生素活性，可以起抗菌作用，提示蜂王浆是治疗糖尿病足部溃疡的有效药物。

4 结束语

糖尿病是一种发病机制复杂的代谢性紊乱性慢性病。由于病因、发病机制尚未研究透彻，因此临床上缺乏病因治疗，主要依靠健康教育、营养治疗、药物治疗，而药物治疗又存在着较多的禁忌症和不良反应，价格相对昂贵。蜂王浆作为一种天然的健康的食品，其通过作用于α-葡萄糖苷酶、AMPKα、AQP9等来调控血糖，是治疗糖尿病与其并发症较为理想的药物，具有极大开发潜力。但由于对蜂王浆深入研究的历史较短，蜂王浆的许多潜在的药理作用尚未研究透彻，有待更加深入的系统的研究与开发。因而可以运用代谢组学、网络药理学等多种技术方法，构建疾病、药物、分子机制的关系网络，进一步分析蜂王浆的分子作用机制。另外，由于蜂王浆单一成分的纯化方法复杂且困难，很大程度上限制了蜂王浆的纵深发展[52]。因此，探索一种方便有效的分离纯化方法也是蜂王浆治疗糖尿病研究的重点和难点之一。综上所述，蜂王浆在治疗糖尿病上有着极大的研究价值与开发潜力，有待于研究人员的进一步探索。

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Research Progress in the Treatment of Diabetes with Royal Jelly

Diabetes mellitus (DM) is a complex metabolic disorder, characterized by hyperglycemia and a variety of complications. Diabetes has a high incidence rate, high disability and high mortality. Royal jelly (RJ) is a highly nutritious natural product with complex pharmacological effects. It can reduce insulin resistance, play an insulin-like effect, inhibit α-glucosidase activity, inhibit aquaglycerol channel protein 9 (AQP9) expression, and induce monophosphate adenosine activation protein kinase (AMPK), reduce the damage rate of islet β cells, while repairing the damaged islet β cells, thereby improving hyperglycemia in diabetic patients, playing a certain role in the treatment of diabetes. At the same time, royal jelly also has great potential for the treatment of diabetic complications. Through literature search, this paper summarizes the effect and mechanism of royal jelly in the treatment of diabetes, hoping to provide some scientific references for the application of royal jelly in the treatment of diabetes.

royal jelly; diabetes; insulin; blood sugar

R587.1

A

1008-1151(2022)09-0102-05

2022-06-28

2019广西中医药大学校级课题自然科学面上项目（2019MS002）。

周志鸿（1999－），男，广东高州人，广西中医药大学赛恩斯新医药学院学生，研究方向为中药药效及作用机理。

原鲜玲（1978－），女，广西武宣人，广西中医药大学教学实验实训中心基础医学实验中心高级实验师，研究方向为民族医药防治肝病。