晚期糖基化终产物受体与肥胖的关系

邓 欢 邓司竹 陈 秋

晚期糖基化终产物受体与肥胖的关系

邓 欢1邓司竹1陈 秋2

（1.成都中医药大学，四川 成都 610072；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075）

目的：论述肥胖的发生发展与糖基化终末产物产生的氧化应激途径密切相关；通过荟萃分析评估肥胖与AGES-RAGE反应轴的相关性。方法：通过检索各大数据库，共搜索到1424篇文章，最终9篇符合纳入标准，使用RevMan软件进行荟萃分析。结果：肥胖患者的血清糖基化终末产物受体低于正常体重人群（MD[95%CI]=-247.65[-319.63，-175.67]，Z=6.74，＜0.00001）。结论：肥胖患者的糖基化终末产物受体低于正常体重人群，肥胖与血清糖基化终末产物受体呈负相关。

肥胖；晚期糖基化终末产物；氧化应激；荟萃分析

引言

肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。它不是指单纯的体重增加，而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。目前常用的体重指数（body mass index）简称BMI，世界卫生组织（WHO）将BMI在25.0～29.9范围定义为超重，大于等于30定义为肥胖。肥胖是一种全球性流行病，已成为严重的公共卫生问题，发表在《柳叶刀》上的一项调查显示，全球肥胖成年女性的数量从1975年的6900万增加到2016年的3.9亿，而肥胖男性的数量从1975年的3100万增加到2016年的2.81亿[1]。

肥胖的健康风险是有据可查的[2,3]，首先，肥胖是一种有利于慢性炎症发展的疾病，过多的脂肪组织和肥大的脂肪细胞导致循环血液中含有高水平的蛋白刺激巨噬细胞产生炎症，导致胰岛素抵抗；同时随着肥胖的严重程度，肿瘤坏死因子α水平也随之增加，脂肪细胞和其他脂肪组织细胞负责产生和分泌大量具有生物学活性的自分泌、旁分泌和内分泌物质，包括瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素、趋化因子等，这些物质可导致慢性并发症，从而增加了心血管疾病、2型糖尿病、银屑病和多种癌症的发病率，以及进一步加重了糖尿病、高血压、冠心病等的严重程度。

高级糖基化终产物（advanced glycation end products；AGEs）是蛋白质、脂质或核酸在与还原糖接触后的氧化修饰，也称为美拉德反应[4]。这种积累可以发生在内源性（高血糖、老化、炎症、肾衰竭、肥胖和氧化应激）或外源性（高脂肪饮食、加工食品、长期饮酒和吸烟）。血清可溶性晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是免疫球蛋白超家族中的一种多配体受体，于1992年首次从牛肺中分离得到。RAGE的许多亚型已经确定，但最突出的两个是缺乏跨膜和细胞质结构的可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）和通过选择性RNA剪接形成的内源分泌性晚期糖基化终末产物受体（esRAGE）[5]。RAGE受体在许多细胞表面表达，如巨噬细胞、系膜细胞、内皮细胞等。它可以与AGEs结合形成一个年龄轴激活细胞内信号通路，从而引发一系列细胞内反应。实验研究表明，AGEs-RAGE的相互作用可以改变细胞信号，促进基因表达，氧化应激的产生，并释放促炎症分子RAGE与AGEs的相互作用刺激氧化应激，刺激促炎或促凝细胞反应，包括增加血管细胞粘附分子和肿瘤坏死因子的表达[5,6]。从而参与了多种疾病的发展，包括生理性衰老和年龄相关疾病[7,8]，糖尿病[9,10]、自身免疫性/炎性风湿性疾病[11]（包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化症）、成人斯蒂尔病[12]、肾脏疾病[13,14]，以及多种癌症[15-17]。

肥胖的发生和发展与AGEs产生的氧化应激途径以及由此产生的炎症和内皮功能障碍密切相关[18,19]。然而，关于肥胖和AGEs-RAGE反应轴的研究存在争议：一些试验表明，RAGE与肥胖有关[20]，而另一些研究则与之相反[21]。由于样本量小，这些研究无法提供足够的证据支持，因此进行了荟萃分析和系统评价，以在该领域提供更充分的证据。

1 研究方法

1.1 研究方案

严格按照用于指导观察性meta分析的国际医学研究报告清单及规范MOOSE列表进行荟萃分析。

1.2 检索策略

两名研究人员使用“糖基化终末产物”“糖基化终末产物受体”“肥胖”以及“advancedglycation end products”“AGEs”“advanced glycosylation end products”“glycosylation end products、advanced”[MeSH]、“glycation end products receptor”“RAGE”“obesity”[MeSH]、“overweight”作为搜索关键词，检索了PubMed、EMBASE、Web of Science、the Cochrane Library、知网、万方、维普等数据库从最初到2021年5月20日的数据。此外，还搜索了已确定的引文和谷歌学术的参考文献，以确定其他研究。在适当的时候微调搜索并增加相关发现的数量。

1.3 文献筛选

不同表达格式的检索数据被导入Endnote X9软件进行筛选，对于不同数据库来源的相同研究通过“查找重复项”功能删除。本研究将根据以下标准纳入：（1）研究结果包含血清RAGE；（2）研究应为病例对照研究。排除标准如下：（1）研究设计为动物实验、综述、会议论文；（2）研究无肥胖组和对照组。两位研究员通过阅读标题和摘要排除了明显无关的研究，然后独立进行全文审查筛选合格研究，分歧通过事先达成的共识得以解决。如果在同一临床试验中发表了多于1篇文章的情况，则选择了数据最完整的文章。当研究数据不完整时，尝试联系文章作者以获取全部数据。

1.4 数据提取

两名研究人员独立提取了每项研究的相关数据，包括：研究的第一作者、发表年份、研究国家、文章类型、参与者数量、年龄、体重指数和性别、肥胖诊断标准、匹配原则、sRAGE值。在这些文章中，sRAGE的转化形式是不同的，使用公式“1 ng/mL=1000 pg/mL”转换单位，使其一致；一些数据以四分位间距表示，而其他数据则以样本平均值和标准偏差表示，为了保持数据的一致性，使用Tong Tiejun教授的计算方法估计样本大小、中位数、范围和/或四分位范围的样本平均值和标准偏差。

1.5 质量评价

纽卡斯尔渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[22]将用于评估本荟萃分析中包括的研究中的偏倚；该量表从三个方面进行评估，包括对象选择、可比性、结果和暴露。通过比较该量表，所有研究将根据得分分为两个质量等级：高、低，高质量文章得分超过5颗星，低质量文章得分为0～5颗星。

1.6 数据分析

研究的主要结果是血清晚期糖基化终产物受体与肥胖之间的关系。根据受试者的特点，将根据年龄、研究区域、肥胖程度、肥胖类型、并发症等进行亚组分析。Revman软件将用于本研究的数据分析。在这项荟萃分析中，使用平均数和SDs来衡量sRAGE变化；随机效应模型将用于数据的组合分析，并报告为平均差（MD）和95%置信区间。2统计用于评估荟萃分析的异质性，当它超过50%时，可能存在实质性的异质性。敏感性分析用于评估整体结果的稳健性。在所有分析中，值（两侧）＜0.05显示出统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的特点

通过搜索策略在各大数据库中找到了1421篇文章，并从其他来源找到了3篇文章。其中，有479篇重复文章；在分析了摘要之后，我们排除了755篇文章。阅读全文后，本荟萃分析包括9篇文章。排除的原因如下：研究没有预期结果，文章中提供的数据不完整，文章类型不符合纳入标准，相同的研究数据应用于多篇文章，研究方法存在缺陷等。本荟萃分析中的筛选流程如图1所示。对于肥胖的定义，大多数文章使用BMI的诊断标准，1篇文章使用中心性肥胖的诊断标准[23]；3篇文章的研究对象包括成人和儿童[21,24,25]。经过两名研究人员使用纽卡斯尔-渥太华量表对研究质量进行独立评估，所有纳入的研究都达到了最低标准，并保留用于系统评价和荟萃分析；总共有六篇文章被认为是高质量的，三篇[21,23,26]被认为是低质量的。研究特征见表1。

表1 纳入研究特征表

研究作者发表年份研究地区参与人数（实验组/对照组）年龄（实验组/对照组）性别（男/女）BMI（实验组/对照组）RAGE（实验组/对照组）诊断标准NOS得分 Elena 2016Elena Dozio2016意大利37（21/16）34.3±10.6/30.1±4.9女性35.4±3.5/22.0±1.5640.8±732.86/1363±693.2BMI≥30（kg/m2）5 Elizabeth 2019Elizabeth del Carmen Ruelas Cinco2019墨西哥40（20/20）39.5±1.9/37.5±1.917/2333.4±0.5/23.1±0.3921.6±68.1/1185±93.8BMI：30-39.9（kg/m2）7 Garay-Sevilla 2018Ma. Eugenia Garay-Sevilla2018墨西哥147（68/79）16.0（15.0-18.0）/16.0（16.0-17.0）40/5928.0±4.0/21.1±1.91605±471.86/1608±484.8BMI：25-30（kg/m2）5 KATARINA 2009KATARI´NA SˇEBEKOVA2009斯洛伐克36（18/18）5-18/4-1719/1727.3±3.3/22.4±2.12300±600/2600±600BMI＞97%同龄人标准7 Valentina 2012VALENTINA CHIAVAROLI2012意大利41（21/20）7.3±1.2/6.4±1.523/1827±3/16.1±0.4982±72/1221±228BMI＞同龄人标准2倍7 Radana 2016Radana Gurecká2016意大利2206（270/1936）16.0（17.0–18.0）1078/112828.9（26.4–31.2）/21.4（19.8–23.4）1410±460/1690±600中心性肥胖：腰高比≥0.57 Moushira 2017Moushira Zaki2017埃及200（100/100）31.8±4.8/32.3±4.3女性30.24±5.5/25.24±4.2955±542.34/1435±722.12BMI＞30（kg/m2）5 Kathleen 2014Kathleen E. Davis2014美国49（5/44）22.8±4.4/23.8 ± 3.922/4734.2±3.5 /22.4±1.8404±233/643±259BMI＞30（kg/m2）7 Mohamed 2011Mohamed N. Amin2011埃及30（15/15）46.47±8.03/46.67±5.514/2542.78±8.33/24.45±2.87504.42±112.66/660.6±143.63BMI＞30（kg/m2）7

图1 筛选流程图

2.2 元分析结果

在对研究结果进行数据分析后，得出结论：肥胖患者的sRAGE低于正常体重人群（MD[95%CI]=-247.65[-319.63, -175.67]，Z=6.74，＜0.00001）（图2）；研究之间存在高度异质性（I2=69%）。因此，使用随机效应模型进行计算。

图2 肥胖和sRAGE的森林图

2.3 亚组分析

在欧洲（MD[95%CI]=-270.12[-322.36, -217.88]，Z=10.13，＜0.00001）和北美（MD[95%CI]=-185.95[-313.38, -58.52]，Z=2.86，＜0.004）进行的试验发现实验组和对照组之间的sRAGE存在显著差异，与非洲试验相反（MD[95%CI]=-308.93[-625.76, 7.90]，Z=1.91，=0.06）。同时，通过纽卡斯尔-渥太华量表评估文章质量，并对文章质量进行亚组分析，结果表明，高质量组的文章具有较低的异质性（2=5%）。

2.4 敏感性分析

从分析中逐个删除研究，以发现每个研究对联合效应大小的影响。没有观察到任何个体研究对本荟萃分析的结果有显著影响。

2.5 发表偏倚

这项荟萃分析包括的研究不超过10项，因此没有进行发表偏倚的研究。

3 讨论

研究表明，肥胖患者的sRAGE水平低于正常体重人群，这与大多数以前的研究结论一致。肥胖作为代谢性疾病的温床，是多种代谢性疾病发生发展的重要危险因素[27]。AGEs-RAGE反应轴代表氧化应激过程，反映在许多代谢疾病中，它可以被视为肥胖和其他代谢疾病之间的桥梁，如糖尿病和代谢综合征，我们的研究证实了这一假设。RAGE是一种多配体细胞表面受体，在三种变体中表达，其中sRAGE由于缺乏胞质尾和跨膜结构域，它不能激活细胞内信号。因此，它可以作为RAGE的竞争受体，通过与AGEs的竞争性结合，可以消除AGEs-RAGE反应轴之间的不良反应[28,29]。AGEs的形成是一个自然发生的过程，是正常新陈代谢的结果，在衰老、高血糖、氧化应激和高脂血症等生理条件下，AGEs的形成会增加。因此，肥胖个体的高脂血症、氧化应激等特征也在高级糖终产物的生产中发挥了巨大作用。AGEs可导致蛋白质功能和细胞内糖基化的改变，并损害细胞功能，同时AGEs修饰细胞外基质蛋白，导致蛋白质和细胞之间的异常相互作用；另外，循环AGEs与不同细胞类型的AGE受体结合，导致细胞内信号通路的激活；这些可能是AGEs发挥作用的机制[30]。大量证据表明，AGEs-RAGE反应轴导致促炎症细胞因子的产生、粘附分子的表达和氧化应激。到目前为止，对肥胖患者AGEs-RAGE反应轴的研究已经确定其主要的下游效应为高炎症反应和细胞内氧化应激[31]。例如，最近的一项研究表明，通过ROS依赖途径，AGE增加了大鼠白色脂肪细胞中孕酮/炎症调节因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达，并且已被证明对小鼠的脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗有影响[32]；此外，RAGE通过与胞浆型p53的直接结合，抑制p53转录，增强普通脂肪细胞的成脂潜能，并具有不良的长期影响[33]；在病理条件下，AGEs逐渐累积，导致氧化应激和血管炎症。在研究中发现，肥胖似乎加剧了sRAGE的减少，这表明更大的脂肪会导致其代谢状态的恶化。

在肥胖和糖尿病等代谢性疾病中，脂肪组织、肝脏和其他部位经常可以观察到巨噬细胞和一些免疫细胞的浸润，特别是巨噬细胞m1和m2表型的改变调节着炎症反应过程的总体发生。越来越多的证据表明，脂肪组织不仅是一个重要的内分泌器官，而且能分泌多种生物活性物质，如瘦素和脂联素[34]。其中，脂肪组织巨噬细胞主要通过吞噬死亡的脂肪细胞来维持脂肪组织的平衡和健康功能。研究表明，肥胖时，脂肪组织会发生代谢性炎症，脂肪组织会将其表型转化为促炎症类型，主要表现为促炎症巨噬细胞浸润增加；一旦巨噬细胞被激活，脂肪组织会产生一些炎症因子与脂肪细胞相互作用，增加炎症反应。因此，有可能找到治疗巨噬细胞肥胖的新靶点，从而减少与肥胖相关的代谢症候群。先前的研究表明，高脂肪饮食喂养的肥胖小鼠脂肪组织中的AGEs表达增加，而高脂肪饮食喂养的AGEs缺陷小鼠，脂肪组织免受脂肪细胞肥大、巨噬细胞浸润和胰岛素抵抗的影响。因此，可以通过抑制AGEs-RAGE反应轴找到一些新的治疗策略。

SRAGE可作为预测肥胖和其他代谢疾病的生物标志物。Elena等[35]发现SRAGE与EAT（心外膜内脏脂肪组织）密切相关，这可能表明SRAGE与肥胖之间的关系不仅反映在全身性肥胖中，也反映在局部肥胖中。此外，另一项研究进一步表明，RAGE可通过肥胖调节动脉粥样硬化，并可参与非糖尿病状态下动脉粥样硬化的进展：AGE-RAGE应激的增加会提高动脉粥样硬化因子的表达和产生，包括活性氧、核因子-kappaB、细胞因子、细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1、内皮白细胞粘附分子、单核细胞趋化蛋白-1，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，和生长因子。低水平的sRAGE也会增加致动脉粥样硬化的因素[34,36]。目前，一些研究集中于sRAGE信号治疗相关疾病的可能性，如数据表明AGE-RAGE应激参与肥胖者冠状动脉疾病的发展，减少AGE-RAGE的治疗干预措施将有助于预防、消退和减缓肥胖者CAD的进展：包括降低AGE摄入、预防AGE形成、体内降解AGE、抑制RAGE表达、阻断AGE-RAGE相互作用、下调sRAGE表达和使用的抗氧化剂等[7,9,37]。荟萃分析提供了进一步的理论支持。

4 结论

综上所述，这项荟萃分析的结果显示肥胖与sRAGE之间存在负相关。然而，由于文章数量有限，需要进一步的研究为肥胖与AGEs-RAGE反应轴之间的关系提供更多的支持。这一结果可能代表着对sRAGE作为一种有效药物的临床应用进行更多未来研究的开始。

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Relationship between Advanced Glycation End Products Receptor and Obesity

Objective: To discuss that the occurrence and development of obesity is closely related to the oxidative stress pathway of advanced glycation end products. The correlation between obesity and ages-rage response axis was evaluated by Meta-analysis. Methods: A total of 1424 articles were searched by searching the major databases, and finally 9 articles met the inclusion criteria. A meta-analysis was conducted using Revman software. Results: the serum receptor for advanced glycation end products in obese patients was lower than that in normal weight people (MD [95% CI] = -247.65 [-319.63, -175.67], z =6.74,< 0.00001). Conclusion: The receptor of advanced glycation end products in obese patients is lower than that in normal weight people, and obesity is negatively correlated with serum receptor of advanced glycation end products.

obesity; advanced glycation end products; oxidative stress; meta-analysis

R318

A

1008-1151(2022)09-0093-05

2022-06-20

国家重大疑难疾病中西医临床协作项目（CYW2019079）。

邓欢（1996－），女，成都中医药大学在读硕士研究生，研究方向为内分泌。