白细胞介素-18、白细胞介素-6、血浆网膜素-1与2型糖尿病合并下肢血管病变的相关性

戴素俊，朱玉胜，施明美

1马鞍山十七冶医院检验科，安徽 马鞍山 243000

2马鞍山十七冶医院介入科，安徽 马鞍山 243000

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种慢性终身性疾病，不仅会引起糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷等急性并发症，还会引起心、脑、血管等病变[1]。下肢血管病变（lower extremity vascular disease，LEVD）为T2DM常见的一种慢性并发症，也是外周动脉疾病的重要组成部分，典型临床表现为间歇性跛行，但由于T2DM患者存在周围神经病变，因而腿部症状不典型甚至无症状，大多患者确诊时已发展至重症肢体缺血阶段[2]。因此，对T2DM合并LEVD患者及时诊断，对改善患者预后具有重要意义。白细胞介素（interleukin，IL）-18是由单核细胞核巨噬细胞产生的一种促炎症因子[3]，IL-6可参与各种免疫炎性反应，在动脉粥样硬化斑块的发生和进展中发挥重要作用[4]。血浆网膜素-1是一种新型脂肪因子，对胰岛素有增敏作用，其与糖尿病血管病变关系密切[5]。因此，本研究旨在分析T2DM患者IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平与LEVD的相关性，以期为T2DM患者防治LEVD提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2020年1月马鞍山十七冶医院收治的T2DM患者的临床资料。纳入标准：（1）T2DM诊断符合美国糖尿病协会制定的标准[6]；（2）LEVD诊断符合《内科学》[7]的标准；（3）未进行LEVD相关治疗。排除标准：（1）合并其他严重并发症；（2）合并严重感染；（3）肝肾功能异常；（4）合并恶性肿瘤；（5）合并自身免疫疾病；（6）合并心、脑卒中。根据纳入与排除标准，最终共纳入100例T2DM患者，根据是否合并LEVD分为LEVD组（n＝44）和非LEVD组（n＝56），另选取同期于本院进行健康体检的30例健康者为对照组。

1.2 方法

采用问卷调查收集患者性别、年龄、体重指数、T2DM病程、吸烟史等一般资料。早晨空腹肘部静脉血5 ml，3000 r/min，离心10 min，取上清液，于-20℃冷冻保存。采用全自动生物化学分析仪测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）；采用免疫比浊法测定糖化血红蛋白（glycohemoglobin，HbA1c）；采用酶联免疫吸附法测定IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平。测量踝臂指数（ankle brachial index，ABI），患者呈仰卧位，双侧上臂和踝部分别包裹气袖，采用彩色多普勒血流探测仪测定肱动脉和踝动脉收缩压，两者比值即为ABI。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较用单因素方差分析；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归模型分析T2DM患者发生LEVD的危险因素；相关性采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征、实验室指标的比较

3组患者性别、年龄、体重指数、T2DM病程、吸烟史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。3组患者FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、SCr、HbA1c、IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。LEVD组和非LEVD组患者FPG、TG、TC、LDL-C、ALT、SCr、HbA1c、IL-18、IL-6水平均明显高于对照组患者（P＜0.01），HDLC、血浆网膜素-1水平均明显低于对照组患者（P＜0.01）；LEVD组患者FPG、TG、TC、LDL-C、ALT、SCr、HbA1c、IL-18、IL-6水平均明显高于非LEVD组患者，HDL-C、血浆网膜素-1水平均明显低于非LEVD组患者（P＜0.01）。（表1）

表1 3组患者临床特征、实验室指标的比较

2.2 T2DM患者发生LEVD影响因素的多因素分析

T2DM患者是否发生LEVD为因变量（否＝0，是＝1），以FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、SCr、HbA1c、IL-18、IL-6、血浆网膜素-1为自变量，进行Logistic回归模型分析，结果显示，FPG、TG、TC、IL-18、IL-6、血浆网膜素-1均是T2DM患者发生LEVD的影响因素（P＜0.05）。（表2）

表2 影响T2DM患者合并LEVD的多因素Logistic回归分析

2.3 IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平的比较

根据ABI值可将LEVD患者分为3个亚组，即轻度组（n＝15，ABI为0.9～1.0）、中度组（n＝19，ABI为0.5～0.8）、重度组（n＝10，ABI＜0.5）。不同LEVD分级组患者IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；轻度组和中度组患者IL-18、IL-6水平均明显低于重度组患者，血浆网膜素1水平均明显高于重度组患者（P＜0.01）；轻度组患者IL-18、IL-6水平均明显较低于中度组患者，血浆网膜素-1水平明显高于中度组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 不同LEVD分级患者IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平的比较（±s）

表3 不同LEVD分级患者IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平的比较（±s）

注：与重度组比较，aP＜0.05；与中度组比较，bP＜0.05

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2.4 IL-18、IL-6、血浆网膜素-1与实验室指标的相关性

Pearson相关性分析显示，T2DM合并LEVD患者IL-18与ALT、SCr、HbA1c均呈正相关（P＜0.05）；IL-6与TG、TC、LDL-C、ALT、SCr、HbA1c均呈正相关（P＜0.05），与HDL-C、FPG呈负相关（P＜0.05）；血浆网膜素-1与TG、HbA1c均呈负相关（P＜0.05）。（表4）

表4 LEVD组患者IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平与实验室指标的相关性

3 讨论

LEVD是T2DM常见的一种慢性并发症，其病理基础是动脉粥样硬化，老年患者为多发人群，具有发病率高、进展迅速、致死率和致残率高等特点，其患病率是非糖尿病患者的4倍[8]。因此，应早期诊断并积极治疗T2DM合并LEVD患者。IL-18是一种促炎症因子，其可通过激活T细胞、巨噬细胞而刺激免疫细胞合成大量细胞因子，诱发炎症，故T2DM患者在长期高糖环境刺激下会发生不同程度的炎症反应。 IL-18可通过介导炎症反应以参与T2DM进展[9]。Ghodsian等[10]研究显示，在动脉粥样硬化斑块中，IL-18及其前体pro-IL-18表达水平明显升高，考虑IL-18可能参与动脉粥样硬化进程。IL-6是一种多功能细胞因子，在多种刺激下或由多种淋巴细胞产生，其在T2DM患者中会促进胰岛素分泌，引发高胰岛素症，当水平升高到某个程度时会抑制其分泌，进而损伤B细胞以使T2DM进展加剧[11]。IL-6可通过促进巨噬细胞表面低密度脂蛋白受体的合成及巨噬细胞对低密度脂蛋白的摄取，从而加速脂质的沉积，进而促进动脉粥样斑块的形成[12]。血浆网膜素-1是一种新型脂肪分子，可全程参与机体血糖和胰岛素的调节，其主要通过增强苏氨酸蛋白激酶磷酸化以提高机体对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖转运，促进脂肪细胞的糖摄取，从而降低血糖，同时抑制肿瘤坏死因子α诱导的炎症反应而发挥抗炎作用，其是T2DM的保护性细胞因子[13-14]。血浆网膜素-1是糖尿病肾病、糖尿病血管病变等一系列慢性并发症的保护因素[15]。

本研究结果显示，3组患者IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平比较均有统计学差异，LEVD组和非LEVD组患者IL-18、IL-6水平均明显高于对照组，血浆网膜素-1水平均明显低于对照组患者，LEVD组患者IL-18、IL-6水平均明显高于非LEVD组患者，血浆网膜素-1水平明显低于对照组，提示IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平均与T2DM患者发生LEVD患者有关。进一步对上述因素进行Logistic回归模型分析，结果显示，FPG、TG、TC、IL-18、IL-6、血浆网膜素-1均是T2DM患者发生LEVD的独立危险因素。本研究分析了不同LEVD分级患者IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平，结果显示，病情越严重，IL-18、IL-6水平越高，血浆网膜素-1水平越低，提示IL-18、IL-6、血浆网膜素-1水平与病情严重程度有关。Pearson相关性分析显示，T2DM合并LEVD患者IL-18与ALT、SCr、HbA1c均呈正相关；IL-6与TG、TC、LDL-C、ALT、SCr、HbA1c均呈正相关，与HDL-C、FPG呈负相关；血浆网膜素-1与TG、HbA1c均呈负相关。提示IL-18、IL-6及血浆网膜素-1与糖脂代谢、肝功能异常、胰岛素抵抗有关。分析原因：糖脂代谢紊乱会激活血管壁炎症反应，促使炎症细胞释放大量炎性因子，如IL-18、IL-6，可加速胰岛β细胞坏死、凋亡，影响糖脂代谢以形成恶性循环，促进动脉粥样硬化的发生[16]。血浆网膜素-1基因位于染色体lq22-q23，此区域与T2DM病情进展有关[17]，血浆网膜素-1主要通过调控胰岛素发挥作用，血浆网膜素-1水平降低，可导致机体内脏及皮下组织或其他胰岛素敏感组织对葡萄糖转运受限，影响血糖控制，进而增加T2DM慢性并发症的发生风险[18]。本研究的局限在于样本量较小，后续还需增加样本量以进一步证实。

综上所述，T2DM合并LEVD患者的IL-18、IL-6水平均较高，血浆网膜素-1水平较低，3者有望成为T2DM合并LEVD的预测指标，可为预防T2DM患者发生LEVD提供新靶点。