下肢动脉硬化性闭塞介入术后支架内再狭窄的危险因素Meta分析

苏晓雪 ，袁晓庆，赵士博，杨桂楠，杜刘念博，欧明辉

1青岛大学附属青岛市市立医院血管外科，山东 青岛 266000

2青岛大学青岛医学院，山东 青岛 266000

3青岛大学附属青岛市市立医院泌尿外科，山东 青岛 266000

下肢动脉硬化闭塞症（lower extremity arteriosclerosis obliterans，LEASO）是血管外科的常见疾病，也是导致患者截肢的重要原因之一[1]。目前，中国暂无有关LEASO治疗情况的大数据分析，但研究表明，即使在医疗条件较为发达的西方国家，依然有大量LEASO患者因诊治不及时而发生截肢[2]。研究表明，LEASO的发病率在中国明显升高，2012—2015年患病例数约为4530万[3]。随着血管外科的发展，腔内治疗已成为LEASO的主要治疗方法之一，其微创优势在血管外科领域已得到广泛的应用，但有研究发现腔内介入治疗后患者1年支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生率为15%～40%，ISR指支架内管腔直径狭窄率≥50%或管腔直径较支架植入时减少＞20%[4-5]。本研究旨在探讨LEASO介入术后发生ISR的危险因素，以期为临床预防与治疗提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

参照相关文献[6]的检索策略分别检索PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、临床试验注册中心数据库，检索时间为建库至2021年11月1日。中文检索词包括“下肢动脉硬化”“下肢动脉粥样硬化”“支架”“介入”“血管成形术”等。英文检索词包括“arteriosclerosis obliterans”“stent”“restenosis”“risk factors”等。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：国内外公开发表的关于LEASO介入术后发生ISR相关危险因素的队列研究或病例对照研究。（2）研究设计：分为病例组（再狭窄）和对照组（无再狭窄），进行暴露因素的比较或回顾性研究，暴露的定义基本相似，文献语种限制为中文、英文。（3）研究对象：均符合LEASO诊断标准[7]，并经数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）证实，均为LEASO介入术后。（4）结局指标：随访≥6个月出现LEASO介入术后ISR，原始数据为多因素Logistic回归模型分析结果并提供OR值和95%CI。

1.3 排除标准

（1）横断面研究或对原始研究的评论或综述。（2）重复发表的文献。（3）相关研究的个案报道、系统评价、综述、动物实验等文献。（4）失访率过高或者随访时间过短。（5）结局指标不明确或未给出指定结局统计量，如无法提取OR值及95%CI、原始数据为COX回归分析等。（6）纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa-scale，NOS）评分＜6分的低质量文献。

1.4 文献筛选和资料提取

严格按照纳入标准与排除标准进行文献筛选，通过阅读题目、摘要、全文，排除与研究内容不符的文献，采用资料提取表收集所纳入文献的相关数据（包括作者、年份、题目、研究类型、危险因素等）。

1.5 评价方法

根据NOS评分进行质量评价[8]，NOS包括“病例组和对照组的选择”4个条目（4分），“组间可比性”1个条目（2分），“结果测量”3个条目（3分），满分为9分，≥6分为高质量文献。质量评价由2名研究者共同完成，协商讨论后结果不定时可由第3名研究者解决。

1.6 统计学方法

采用Revman 5.3和Stata 14.0统计软件进行数据分析，计数资料采用Mantel-Haenszel（M-H）模型以比值比（odds ratio，OR）表示，以Q检验及I2统计量值判断数据之间的异质性。若P＞0.1，I2＜50%时，说明纳入研究无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%时，说明各研究之间存在显著异质性，若异质性在可接受范围内，则采用随机效应模型合并效应量，若各研究之间存在极强异质性时，则进行敏感性分析，寻找异质性的原因，必要时剔除异质性显著且对结果影响较大的文献后，再次进行效应量的合并。采用漏斗图和Egger's（Stata 14.0）软件进行文献发表偏倚检验，P＞0.05为不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

根据文献检索策略，通过计算机全面检索数据库共获得1424篇文献，通过Endnote软件查找重复文章后剔除517篇，排除Meta分析、系统评价、综述、动物实验、个案报道共173篇，阅读标题及摘要后排除研究内容不吻合的文献556篇，初步纳入178篇文献，根据纳入与排除标准最终纳入24篇文献。

2.2 纳入文献的基本信息

24篇文献[9-32]中共调查了44个危险因素，其中糖尿病、吸烟、高C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平、高低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平4个危险因素的研究基础数据均完整地出现在5篇及以上文献中，其他危险因素因原始数据不足或提及该因素的原始文献数量较少容易产生偏倚。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征和NOS评分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 糖尿病

将糖尿病作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的7篇文献[9-10,14,17,25-26,29]进行异质性分析，结果显示，文献之间存在异质性（I2＝53%，P＝0.05）（图1）。敏感性分析结果显示，吴凡等[26]的研究是造成异质性的主要原因，剔除该文献后进行异质性分析，I2＝0%，P＝0.99，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，糖尿病不是LEASO介入术后ISR的危险因素（OR＝2.28，95%CI：0.83～6.24，P＝0.11）（图2）。Egger's test检验显示，P＝0.003，漏斗图不对称，表明糖尿病作为LEASO介入术后ISR的危险因素存在发表偏倚（图3）。

图1 糖尿病作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的森林图

图2 剔除1篇文献后糖尿病作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的森林图

图3 糖尿病作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的文献发表偏倚漏斗图

2.3.2 吸烟

将吸烟作为LEASO介入术后ISR危险因素的5篇文献[9-10,14,17,29]进行异质性分析，发现不存在异质性（I2＝0%，P＝1.00），选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示，吸烟不是LEASO介入术后ISR的危险因素（OR＝2.75，95%CI：0.54～14.10，P＝0.22）（图4）。Egger's test检验显示，P＝0.004，漏斗图不对称，表明吸烟作为LEASO介入术后ISR的危险因素存在发表偏倚（图5）。

图4 吸烟作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的森林图

图5 吸烟作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的文献发表偏倚漏斗图

2.3.3 CRP

将高CRP水平作为LEASO介入术后ISR危险因素的8篇文献[9,11,15,17-19,23,29]进行异质性分析，发现存在异质性（I2＝72%，P＝0.0007）（图6），敏感性分析结果显示，顾洪柱等[9]研究是造成异质性的主要原因，剔除该文献后进行异质性分析，I2＝43%，且P＝0.11，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，高CRP水平是LEASO介入术后ISR的危险因素（OR＝1.82，95%CI：1.44～2.31，P＜0.01）（图7）。7篇文献进行Egger's test检验，P＝0.681，漏斗图对称，表明高CRP水平作为LEASO介入术后ISR的危险因素不存在发表偏倚（图8）。

图6 CRP作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的森林图

图7 剔除1篇文献后CRP作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的森林图

图8 高CRP水平作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的文献发表偏倚漏斗图

2.4 LDL-C

将高LDL-C水平作为LEASO介入术后ISR危险因素的5篇文献[15,18-19,23,27]进行异质性分析，发现本研究选择的文献存在异质性（I2＝84%，P＜0.01）（图9）。敏感性分析结果显示，张济等[23]的研究是造成异质性的主要原因，剔除该文献后进行异质性分析，I2＝46%，P＝0.14，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，LDL-C是LEASO介入术后ISR的危险因素（OR＝3.24，95%CI：2.58～4.07，P＜0.01）（图10）。4篇文献进行Egger's test检验，P＝0.380，漏斗图对称，表明高LDL-C水平作为LEASO介入术后ISR的危险因素不存在发表偏倚（图11）。

图9 LDL-C作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的森林图

图10 剔除1篇文献后LDL-C作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的森林图

图11 LDL-C作为LEASO介入术后发生ISR危险因素的文献发表偏倚漏斗图

3 讨论

LEASO是一种常见病、多发病，目前，在中国其发病率已有逐年增高的趋势。随着腔内技术在血管外科领域的应用和发展，腔内治疗已逐渐成为LEASO患者的首选方案[33]。但因其术后ISR发生率为15%～40%[4-5]，是影响腔内治疗远期疗效的主要原因。随着临床研究的不断深入，目前流行病学研究结果显示，导致LEASO介入术后ISR的危险因素较多，但各研究结果存在不一致的情况，因此，有必要对已发表的文献进行系统性的Meta分析，以期得到较为可靠的证据。

吸烟通过诱导氧化应激、血管炎症，引起内皮功能障碍并使血小板聚集，从而进一步加重LEASO的进展[34-35]，且有研究证明，吸烟是外周动脉疾病最重要的原因[36]。血糖水平升高可以诱导蛋白质的糖基化和糖氧化，导致晚期糖基化终产物（advanced glycation end-products，AGE）形成[37]，AGE参与细胞外基质分子的修饰，促进LEASO的发展[38-39]。本研究对这两种危险因素进行分析，结果显示，吸烟和糖尿病均不是LEASO介入术后ISR的危险因素，与上述研究结论不一致，分析原因可能与纳入文献发表偏倚有关。高CRP水平（OR＝1.82，95%CI：1.44～2.31）和高LDL-C水 平（OR＝3.24，95%CI：2.58～4.07）是LEASO介入术后ISR的危险因素。研究结果显示，CRP是一种典型的急性期蛋白，CRP的血浆浓度与动脉粥样硬化的严重程度存在相关性[40]。血浆CRP浓度升高可导致低级别炎症，这是内皮功能障碍的主要致病成分。CRP血浆浓度升高则会调控单核巨噬细胞趋化及黏附作用，促进动脉粥样硬化的发生和发展。有研究证明，LDL-C水平升高是心血管疾病的已知危险因素[41]，会破坏血管内皮结构和功能，激发炎症反应。因此，降低血脂浓度和LDL-C水平可延缓LEASO介入术后ISR的发生。LEASO患者经腔内介入术治疗后发生ISR由多种危险因素共同参与，针对危险因素给予积极性的预防措施，调整随访时间和制定相应策略，对降低LEASO介入术后ISR的发生率具有重要意义，有望在今后的临床工作中降低患者的LEASO致死率、致残率。

本研究具有一定的局限性，虽然尽量排除混杂因素和发表偏倚的干扰，但由于近年来部分公开发表的文献研究结果不完整或没有可利用数据，部分病例组与对照组的样本量较少，因此，本研究中的危险因素还有待进一步开展高质量、大样本的研究。

综上所述，高CRP、LDL-C水平是LEASO介入术后发生ISR的危险因素，应积极控制患者的LDL-C水平，定期复查CRP，及时给予预防措施，对降低LEASO介入术后ISR的发生率具有重要意义。