托法替布联合云克针治疗类风湿关节炎的临床疗效观察分析

姜克悦

南阳市第一人民医院风湿免疫科，河南 南阳 473000

类风湿关节炎（RA）是一种全身性免疫性慢性疾病，严重危害着现代社会人群健康，但由于病因众多，目前还未找到特效的治疗方法。传统的治疗方法因使用的药物多为免疫抑制剂，引起较多的不良反应，使得患者发病时痛苦不已。近年提出生物制剂联合治疗的方法，但因治疗费用昂贵，限制了在临床中的应用。有研究表明，常规疗法增加云克针治疗比单独使用常规疗法疗效要好，不良反应并未增加，但部分患者对于此种疗法并不耐受[1]。托法替布属于靶向化学合成药物，是一种口服Janus激酶抑制剂。有研究证实，托法替布可有效控制RA炎症反应[2]，但对于云克针联合托法替布治疗RA的报告较少。故本研究观察托法替布联合云克针治疗RA的疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2018年3月—2019年5月南阳市第一人民医院收治的70例RA患者作为研究对象，按就诊时间分为两组，观察组和对照组各35例。对照组中男24例，女11例；年龄50～72岁，平均年龄（61.45±9.89）岁；病程2～12年，平均病程（7.69±2.35）年；观察组中男21例，女14例；年龄52～74岁，平均年龄（62.21±8.96）岁；病程3～16年，平均病程（7.95±2.31）年。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。纳入标准：符合RA诊断标准[3]，已接受其他生物制剂治疗疗效不佳，研究患者及家属均知情，患者语言及认知水平正常，有基本听说读写能力。排除标准：对本研究所使用相关药物过敏，合并恶性肿瘤，肝肾功能不全，存在精神类疾病且无法正确表达，当前存在严重活动性感染。

1.2 方法

对照组在进行基础治疗时加用云克针（成都云克药业有限公司，国药准字X20000218），将A剂（5 mL）×3支注入B剂（5.5 mL）×3支冻干瓶充分摇匀，待药物充分溶解后静置5 min后加入生理盐水250 mL静脉滴注，1次/d，10 d为1个疗程。每个疗程间隔时间为1周，共治疗3个月。

观察组在对照组基础上加用5 mg托法替布（扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司，国药准字H20203300，规格：5 mg/片）口服给药，2次/d。用药期间注意监测患者肝肾功能及血红蛋白水平，若患者肝肾功能受损，应将剂量调节至5 mg/d，当患者血红蛋白低于8 g/d时，需停止用药，待患者血红蛋白恢复至正常水平后再继续给药。30 d为一个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

（1）治疗效果。疗效评判标准[4]：临床症状、体征消失，实验室指标改善＞75%表示为治愈；临床症状、体征明显改善，实验室指标改善50%～70%表示为显效；临床症状、体征有所改善，实验室指标改善30%～50%表示为有效；临床症状、体征并未改变表示为无效。治疗总有效率=（治愈+显效+有效）/总患者数×100%。（2）关节症状改善情况。包括晨僵时间、关节压痛数目、关节肿胀数目。（3）血清学指标。治疗前后，采用魏氏法检测红细胞沉降率（ESR）水平，免疫比浊法检测C-反应蛋白（CRP）水平，酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及血管内皮生长因子（VEGF）水平，试剂盒均由苏州瑞诺德科技有限公司提供。（4）不良反应。包括恶心呕吐、乏力、皮疹。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料用例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效情况

治疗后，观察组治疗总有效率（91.43%）高于对照组（77.14%），差异有统计学意义（χ2=4.200，P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后关节症状及晨僵时间改善情况

两组患者治疗前关节症状及晨僵时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的晨僵时间均有缩短，关节压痛个数以及关节肿胀个数也均有减少，且观察组晨僵时间短、关节压痛数、关节肿胀数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后关节症状及晨僵时间改善情况（±s）

表1 两组患者治疗前后关节症状及晨僵时间改善情况（±s）

a表示与治疗前比较，P＜0.05。

组别观察组（n=35）对照组（n=35）t值P值晨僵时间（min）治疗前89.65±40.32 86.54±42.21 0.315 0.754治疗后24.51±15.65a 35.45±19.85a 2.560 0.013关节压痛数（个）治疗前11.92±4.11 12.56±4.31 0.636 0.527治疗后3.04±2.14a 5.61±2.47a 4.652＜0.000关节肿胀数（个）治疗前14.943±6.96 15.65±6.84 0.740 437 0.664 462治疗后3.48±2.14a 6.85±3.64a 4.722＜0.000

2.3 两组患者治疗前后血液指标水平情况

治疗前，两组患者ESR、CRP、TNF-α和、VEGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者ESR、CRP、TNF-α、VEGF水平均有所下降，且观察组下降幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血液指标水平情况（±s）

表2 两组患者治疗前后血液指标水平情况（±s）

a表示与治疗前比较，P＜0.05。

组别观察组（n=35）对照组（n=35）t值P值ESR（mm/L）治疗前46.25±21.45 46.98±21.04 0.144 0.886治疗后18.21±9.75a 23.14±10.54a 2.031 0.046 CRP（mg/L）治疗前39.54±9.97 39.21±10.85 0.132 0.895治疗后12.04±5.21a 17.86±8.71a 3.393 0.001 TNF-α（pg/mL）治疗前352.48±21.32 353.13±21.47 0.179 0.858治疗后314.69±15.42a 287.36±15.28a 7.448＜0 VEGF（pg/mL）治疗前1 138.64±27.68 141 139.79±28.15 0.472 172 0.638 864治疗后986.43±19.62a 965.39±19.54a 4.495＜0

2.4 两组患者不良反应情况

观察组不良发生率（17.14%）低于对照组（25.7%），差异无统计学意义（χ2=0.764，P＞0.05）。

3 讨论

RA主要临床症状为滑膜炎及软骨和骨破坏，导致持续性关节损伤，通常会累及手和足部的小关节，接近一半的患者因此病而影响到自己的工作[5]。随着社会人口老龄化逐渐严重，老年人患病、发病率也逐渐升高，严重影响日常生活，尤其是发病较急的患者，若未引起足够的重视，后期可引起更加严重的并发症。经研究[6]发现，RA病理过程由细胞因子参与及介导。此类细胞因子主要由滑膜细胞产生，引起免疫系统失去原有的平衡，机体出现炎性反应甚至造成滑膜炎性增生。本研究发现，观察组治疗总有效率优于对照组，表明托法替布联合云克针能有效提升RA患者的治疗效果。分析其原因在于，云克针剂对基质酶、巨噬细胞表达有明显的抑制作用，降低了基质酶的活性，抑制了病变关节的继续破坏，从而起到有效缓解患者临床症状的效果[7]，同时加用的托法替布属于小分子Janus激酶（JAK）抑制剂的一种，能阻断JAK/STAT通路，进而调控处于下游的多种炎性细胞因子合成降低，从而达到更好的治疗RA的效果[8]。ESR与CRP是机体中重要的炎性反应指标，与炎性反应的发生有密切关联，可有效反应机体内的炎症水平。而TNF-α和VEGF水平升高是类风湿关节炎的重要病理因素。本研究结果显示，两组患者治疗后ESR、CRP、TNF-α和VEGF水平均有所下降，与已有研究相同[9]，且观察组患者的ESR、CRP、TNF-α和VEGF水平低于对照组，说明云克针与加用托法替布均可降低机体炎症反应。考虑作用机制为云克针可结合氧自由基，阻止其破坏组织；同时可抑制破骨细胞的活性，降低中性粒细胞的水平，从而达到抗炎、抗风湿的作用。而观察组下降比对照组明显，考虑与加用托法替布有关，该药物为近几年才开始应用的治疗类风湿关节炎的药物，其药物有效性及安全性已得到了证实[10]。其主要作用于机体关节组织中JAK-STAT，抑制机体细胞内JAK磷酸化，从而抑制T细胞、B细胞的活化，以控制下游多种炎症因子的产生，下调患者体内免疫应答，减少机体产生VEGF，充分发挥抗血管新生的作用，同时使得炎性细胞因子合成减少，起到缓解患者炎性反应的作用。

RA属于自身免疫性疾病的一种，会导致关节肿胀、僵硬以及疼痛。本研究发现，治疗后，两组晨僵时间均有缩短，关节压痛、关节肿胀个数均减少，且观察组比对照组效果明显，与已有研究相似[11]，说明加用托法替布可有效缓解RA患者的临床症状，减轻机体关节受限度。考虑是因托法替布对于关节具有抗炎作用，减少了其他炎症细胞因子的聚集，缓解与疾病相关的其他炎性反应，减轻对患者关节的破坏，同时托法替布可抑制干扰素、CD4+T等的合成与分泌，减少滑膜成纤维细胞的增殖，避免软骨组织受损伤，缓解关节症状。有研究指出，托法替布存在一定概率的不良反应，包括乏力、恶心呕吐及皮疹等。本研究过程中，患者均未出现感染等不良反应，说明此药安全性较高，且此药储存条件并不苛刻，使用较为方便，可见在治疗类风湿关节炎时托法替布可作为一种良好的治疗手段。且云克针和托法替布同时使用时，两种药物相互促进，充分发挥药效，对改善临床症状具有良好的效果，且在RA患者接受治疗的整个周期内会注意监测患者的肝肾功能及血红蛋白水平等，根据患者的具体情况及时调整用药剂量，也能增加用药安全性，减少不良反应的发生。目前小分子靶向药物越来越为大众所接受，相比起静脉输液或皮下注射的方式，口服给药更加方便。

综上所述，本研究将托法替布与云克针联合用药治疗类风湿关节炎疗效明显，从关节症状、实验室指标方面都表示两者联合用药比单独用药效果更好，同时药物不良反应并未增加，进一步证明了两者联合使用具有抗炎、抗风湿及抑制机体炎症反应的作用。