《欧洲内分泌学会临床实践指南：妊娠期功能性和无功能性垂体腺瘤》指南解读

邓臣前，班江丽，陈树春

垂体腺瘤（PA）是腺垂体细胞来源的颅内常见肿瘤之一，多数为良性，多数患者可通过手术和/或药物治疗获得治愈。然而，少数PA在影像学上呈侵袭性生长，进行常规手术、药物及放射治疗等效果欠佳，常在术后复发或再生长[1]。根据PA有无内分泌功能，可分为功能性垂体腺瘤（FPA）和无功能性垂体腺瘤（NFPA）。NFPA是PA的一种常见类型，患病率高，但进展为FPA的患者较少。FPA由于腺垂体激素的高分泌状态以及大腺瘤对周围正常腺垂体的压迫，可导致垂体-性腺轴、甲状腺轴、肾上腺皮质轴、类胰岛素样生长因子1（IGF-1）轴等多个机体重要内分泌轴发生功能亢进或低减，从而导致心脑血管疾病、糖脂代谢紊乱和骨代谢异常等全身多系统的功能障碍，甚至危及生命。

患有垂体腺瘤的女性很少能正常妊娠，这可能与分泌的激素过量有关；肿瘤较大时压迫腺体或手术、放射治疗导致激素缺乏，也可导致生育能力下降。因此，2021年8月，欧洲内分泌学会（ESE）首次发布了关于妊娠期FPA和NFPA的管理指南（以下简称指南）[2]，对PA患者提出了一些综合性建议，对NFPA和FPA患者也分别提出相应的指导意见（表1）。

表1 2021 ESE关于妊娠期功能性和无功能性垂体腺瘤的核心建议Table 1 Core suggestions for the management of non-functioning pituitary adenomas，prolactinoma，acromegaly，and Cushing's disease during prepregnancy，intra-pregnancy and postpartum periods in the ESE Clinical Practice Guideline on Functioning and Non-functioning Pituitary Adenomas in Pregnancy

1 综合性建议

1.1 妊娠前 主要从生育能力、妊娠结局的评估及妊娠前准备等方面进行解读。

1.1.1 生育能力和妊娠结局评估 对有妊娠需求的PA女性患者，在妊娠前应进行代谢功能、心血管疾病及垂体功能检查，评估其生育能力和妊娠结局。通常病情趋于稳定的女性可以在内分泌科和产科甚至是多学科医师的专业指导下妊娠。

1.1.2 妊娠前准备 对于FPA（包括垂体大腺瘤、库欣病或肢端肥大症）女性患者，由于其本身分泌的皮质醇、促肾上腺皮质激素、卵泡刺激素、孕激素等较正常女性分泌增多，如果在此期间妊娠会进一步增加激素的分泌，从而影响靶器官，加重对机体的损害。对于视交叉附近的腺瘤，应该根据其有无视野损害决定是否手术治疗，手术可使约30%的患者垂体功能恢复[3]。当然，手术也会有相应的风险，应在手术前予以充分考虑。建议PA女性患者在计划妊娠前3个月开始生长激素替代治疗，并坚持治疗以提高自发受孕的概率[4-5]。

1.2 妊娠期

1.2.1 病情监测及随访 无论是FPA还是NFPA妊娠患者，均应对其病情进行监测，包括血糖、血压等一般情况及体内激素的检测。如妊娠期出现头痛或视力损害等情况应及时就诊。如无上述情况则可每3个月随诊1次。

1.2.2 妊娠期相关检查 PA可导致皮质醇、促肾上腺皮质激素等分泌增加，女性在妊娠期这些激素的分泌也会增加。因此，对于PA妊娠患者，体内这些激素的分泌更为旺盛，由此可能引起视力损害、库欣病及肢端肥大症等疾病。因此建议PA妊娠患者定期眼科随诊。由于放射检查的延迟效应对胎儿的正常发育存在潜在危害，因此不建议妊娠期行放射性检查，特别是在妊娠期前3个月[6]。

1.2.3 应激措施 妊娠期女性常见恶心、呕吐、疲劳等症状，这也是导致肾上腺危象的诱因。因此，出现这类症状时需保持警惕。指南建议对妊娠前女性及其伴侣进行激素应激的健康教育，以防妊娠期出现肾上腺危象时能及时自救，确保孕妇和胎儿的安全[7]。

1.2.4 手术治疗指针及方式 由于PA在妊娠期会进一步增大，可能会侵犯视觉通路、压迫视交叉，导致视力受损。有研究表明，垂体大腺瘤女性患者在妊娠期接受手术治疗可降低视野损害的风险[8]。指南建议，有以下情况之一者，建议在妊娠中期行经蝶腺瘤切除术：（1）视力、视野、光学相干断层扫描或MRI等检查证实PA侵犯视觉通路；（2）影像学证实PA持续性增大，导致视力进一步恶化，或引起眼肌麻痹、严重偏头痛；（3）积极内科治疗无效[9]。

1.3 分娩后

1.3.1 分娩后护理 对于PA患者，分娩后应接受标准的产科护理，密切监测母婴生命安全。研究发现，与正常女性相比，垂体功能减退女性的剖宫产率、胎儿横位和早产率增加[10]。因此，对于此类患者，在确定妊娠后就应告知其上述情况的可能。对于合并高血压和/或高血糖患者，还需特别监测新生儿的血糖情况，防止发生新生儿低血糖。对于促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏的女性，在分娩时建议按应激状态调整激素剂量[7，11-13]。

1.3.2 母乳喂养 一般来说，母乳喂养是没有相对禁忌的。如需要药物治疗来控制PA的大小和疾病活动性，是否进行母乳喂养需要充分考虑。

2 NFPA

本指南对于妊娠前诊断为NFPA患者提出的建议，同上文妊娠前、妊娠期及分娩后的综合性建议。

3 FPA

FPA由于腺垂体激素的高分泌状态以及大腺瘤对周围正常腺垂体的压迫，对机体产生的危害更大。该指南主要对泌乳素瘤、肢端肥大症和库欣病三大常见疾病提出建议。

3.1 泌乳素瘤 泌乳素瘤在育龄女性中的发生率约为1/500[14]，泌乳素水平过高通常会引起黄体功能不全、月经稀发甚至闭经，此外，还会破坏胚胎着床所需的激素条件。因此，与女性不孕密切相关。

3.1.1 妊娠评估 对于有生育需求的泌乳素瘤患者，建议首选药物治疗。对于有生育需求的排卵周期正常的泌乳素瘤患者可考虑手术治疗，不论患者泌乳素水平高低，均应通过治疗使其泌乳素水平正常[15]。在进行治疗时，建议首选多巴胺受体激动剂（DA）。当患者接受DA治疗后，可立即恢复生育能力，甚至可能在正常月经周期恢复前就妊娠[16]。DA是目前育龄女性泌乳素瘤的标准用药，由于卡麦角林在耐受性、降低泌乳素水平及缩小肿瘤方面较溴隐亭有更高的疗效[15]，因此建议使用卡麦角林治疗。对于DA不耐受或存在抵抗的患者，可选择经蝶腺瘤切除术[14]，但其不如药物治疗有效[17]，并且存在术后复发的风险[16]。

3.1.2 药物治疗时长 尽管溴隐亭和卡麦角林的使用与新生儿致畸性增加没有关联，但DA可穿过胎盘屏障，建议在确定妊娠后立即停止使用DA。出现以下两种情况则可继续使用DA治疗：（1）腺瘤大小不能控制；（2）停止DA治疗后出现症状性肿瘤生长。

3.1.3 妊娠期随访 正常女性在妊娠期泌乳素水平较平时约增加10倍，泌乳素瘤患者在妊娠期血清泌乳素的波动幅度更大[16]。然而，在一些泌乳素瘤患者中，血清泌乳素水平在妊娠期并不会进一步增加[18]，泌乳素水平不是评估患者肿瘤最终进展的可靠标志，因此不建议妊娠期以泌乳素水平来评估病情。对泌乳素瘤患者妊娠期的随访中很少发现不良结局[19]，且微腺瘤的缓解率高于大腺瘤，生化缓解可能与肿瘤消失同时发生，但小的残余组织也可能持续存在[14]。因此，建议在哺乳期1～3个月后重新评估泌乳素瘤的状态，只有在出现肿瘤生长和垂体功能减退等症状和体征时才到内分泌科随诊。对于泌乳素大腺瘤或腺瘤靠近视交叉的患者，建议个体化随访，通过视野、视力测试，光学相干断层扫描和MRI检查来评估病情。

3.1.4 治疗 如果妊娠期出现肿瘤生长症状，重新启动DA治疗在大多数情况下是有效的，可作为此类患者的首选治疗[19]。如果药物治疗无效，或未治疗的患者突发严重头痛、眼肌麻痹或视野受损等情况，则需手术治疗。目前，经鼻蝶窦入路是绝大多数垂体腺瘤切除的首选手术方法。多技术辅助内镜扩大经蝶入路能显著提高垂体腺瘤的切除率和安全性，并且减少术后并发症的发生率，但是对于多次复发的垂体腺瘤，其治疗效果仍不理想。这时则需要综合评估患者的情况以制定最适合个体的治疗方案。

3.1.5 母乳喂养 对于泌乳素瘤患者，母乳喂养通常是安全可行的，但对于需要DA治疗的大腺瘤患者，是否母乳喂养和停止DA治疗应采取个体化原则。由于DA可通过胎盘屏障，建议在服用DA期间避免母乳喂养。

3.2 肢端肥大症 肢端肥大症可通过以下机制导致不孕，包括与混合生长激素（GH）-泌乳素分泌腺瘤或垂体柄受压相关的垂体功能低下和高泌乳素血症。此外，过量的GH/IGF-1分泌可能直接影响下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）分泌或诱发多囊卵巢类似疾病的情况。因此，改善这些症状是肢端肥大症患者妊娠的关键。

3.2.1 病情评估 与疾病活动性相关的糖耐量受损、糖尿病和高血压等可能在妊娠期恶化，从而影响胎儿健康。因此，对于有生育需求的患者，建议控制疾病活动性及其并发症。妊娠期应监测血糖和血压，评估肿瘤质量效应。肢端肥大症的患者在分娩后经常会出现疾病活动的反弹[20]，因此，建议在分娩后重新评估此类患者的疾病活动性。

3.2.2 治疗 对于有生育需求的患者，手术治疗是当前的一线疗法。当肿瘤靠近视交叉或出现视觉损害时，需进行减瘤手术。无论是新诊断患者还是手术治疗后IGF-1水平轻度升高的患者，母体的IGF-1水平通常在妊娠期下降，一些患者可能在妊娠前半期症状得到缓解[21]。再加上症状性肿瘤生长的风险非常低，因此，除需紧急治疗的腺瘤外，允许推迟或停止药物或手术治疗直至分娩后。对于手术不能完全切除腺瘤的患者，如果有药物治疗的适应证，建议使用生长抑素类似物或卡麦角林等药物治疗，直至确定妊娠。对于上述治疗无效的患者，可使用生长激素受体的竞争性抗体（培维索孟）治疗[22]。一旦确定妊娠，则应停止药物治疗。在出现症状性肿瘤增大并伴有视力丧失或神经系统并发症时，建议重新启动药物治疗来控制临床症状。

3.2.3 妊娠期病情监测 在正常妊娠期，由于胎盘会产生GH变异体，在大多数免疫检测中与垂体GH有交叉反应[23]。在妊娠前3个月，母体的IGF-1水平下降约30%，随后又会增加，在妊娠37周达到峰值。然而有些情况下检测不到此峰值[24]。因此不建议在妊娠期测量血清GH和IGF-1水平评估病情。对于大腺瘤或靠近视交叉的腺瘤患者，目前尚不清楚妊娠是否会促进腺瘤生长，因此建议此类患者定期眼科随诊，评估是否需要停止生长抑素类似物的治疗[20]。

3.2.4 母乳喂养 肢端肥大症患者可以进行母乳喂养，但出于对新生儿的安全考虑，建议在哺乳期间避免使用生长抑素类似物和生长激素受体的竞争性抗体等药物。

3.3 库欣病 虽然本指南主要侧重于PA与妊娠，但已有研究发现不管是肾上腺还是垂体来源的皮质醇增多症均会对母体和胎儿健康造成影响。高皮质醇血症可导致性腺功能减退和不孕，因此库欣病患者妊娠是非常罕见的。

3.3.1 妊娠评估 由于库欣病会增加母体和胎儿并发症（妊娠期糖尿病、高血压或先兆子痫）的发生率[25]，因此不建议处于疾病活动期的患者进行妊娠，不管其是何种病因导致的库欣病。与治愈的库欣病相比，活动性库欣病患者更有可能早产或剖宫产，且发生上述并发症的概率也更高，胎儿发生死亡、早产、新生儿感染、低血糖和呼吸窘迫的风险也更高[25-26]。因此不建议处于疾病活动期的女性进行妊娠。

3.3.2 诊断 由于库欣病的一些临床特征（如高血糖、高血压、向心性肥胖、疲劳、皮肤色素沉着、面部多血质和细纹增长）与正常妊娠特征重叠，因此单靠临床特征诊断库欣病是存在难度的。尽管妊娠的库欣病患者有其特有的临床症状，如腹外皮肤紫纹比普通妊娠更宽、颜色更深、皮肤更薄，容易发生自发性骨折和近端肌强直，但这些需要在尿游离皮质醇（UFC）较正常妊娠增加3倍的情况下才能做出诊断[27]。妊娠期地塞米松对皮质醇的抑制作用是迟钝的，易导致假阳性率增加，所以不建议进行过夜地塞米松抑制试验诊断库欣病。在正常妊娠中皮质醇昼夜节律正常存在，深夜唾液皮质醇水平会增加，因此对于妊娠期库欣病有一定的诊断价值[28]。当怀疑患有库欣病，而其他化验不能确诊时，皮质醇水平检测可成为诊断的新方法。在确诊库欣病后，还应进行定位诊断。可通过大剂量地塞米松实验、垂体MRI平扫、肾上腺超声、腹部MRI等方法进行定位。由于双侧岩下窦取血会增加静脉血栓形成的可能[29]，因此不建议行此检查来定位诊断。

3.3.3 治疗 对于库欣病患者可采取药物或手术治疗，但在妊娠期接受治疗的报道相对较少[25]。由于药物治疗对母体和胎儿均存在不良反应，因此指南建议库欣病患者妊娠期应避免使用药物。对于疾病活动期的患者建议使用低分子肝素抗凝治疗，以降低血栓形成和患者死亡率[30]，并于妊娠中期行手术治疗[25]。当病情无法控制时，建议其终止妊娠。

3.3.4 疾病活动性评估 正常妊娠中，与妊娠相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）激活会在分娩后消失，通常在几周内恢复到妊娠前水平[29]。然而，对于库欣病患者，在分娩后1个多月才能恢复地塞米松对皮质醇的正常抑制作用，分娩后3个月才能观察到皮质类固醇结合球蛋白的升高[31]。因此，对于妊娠的库欣病患者，建议在分娩后2～3个月重新评估疾病活动性。

3.3.5 母乳喂养 如果母体的一般情况允许，血糖、血压等没有异常，并且没有服用抑制类固醇合成的药物，如帕瑞肽或卡麦角林，可以进行母乳喂养。

4 总结

PA不仅给患者带来身体上的危害，还会影响育龄期女性的心理健康。对于PA患者，应在初次确诊时就开始评估妊娠的概率，制定最佳的治疗方案。在进行病情评估时，应考虑妊娠期激素的正常生理变化。在整个妊娠期，可能需要调整激素替代治疗的剂量。当使用药物治疗，应考虑每种治疗方案对孕妇的疗效及安全性。无论健康女性还是PA患者在妊娠期垂体均会增大，特别是患有大腺瘤或视神经交叉附肿瘤的女性，其视力损害的风险增加，因此在妊娠期需要监测病情，并在必要时进行手术干预。本指南从腺瘤类型、疾病活动性评估、治疗及分娩后能否进行母乳喂养等方面提出了建议，为临床医生在管理妊娠期PA患者提供了实用指导。当然，这些数据及证据多来源于国外，需要结合我国患者的实际情况，为患者提供最佳的治疗方案。

作者贡献：邓臣前负责文章的构思与设计、论文撰写及修订；班江丽负责论文修订；陈树春负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。